Yunfei Chen, M.D, Yanmei Xu, M.D, Huiyuan Li, M.D., Ting Sun, M.D., Xuan Cao, M.D
ترومبوسیتوپنی ایمنی (ITP) یک بیماری خودایمنی خونی است که به‌وسیله تعداد پلاکت کمتر از ۱۰۹×۱۰۰ در لیتر و افزایش خطر خون‌ریزی مشخص می‌شود. این بیماری سالانه از بین هر ۱۰۰۰۰۰ نفر حدود ۲ تا ۴ بزرگسال را تحت‌تاثیر قرار می‌دهد. معمولاً احتمال بستری شدن در بیمارستان و تمایل به خستگی در بیماران مبتلا به ITP وجود دارد.
همچنین کیفیت زندگی مرتبط با سلامتی این افراد تحت‌تاثیر قرار می‌گیرد. تظاهرات بالینی ITP عمدتاً شامل خون‌ریزی پوستی و مخاطی است که شدت آن به تعداد پلاکت‌ها بستگی دارد و ممکن است خطرات تهدید کننده زندگی را به‌همراه داشته باشد. اکثر موارد مرتبط با خون‌ریزی کشنده در بیماران مبتلا به ITP در بزرگسالانی ثبت شده است که تعداد پلاکت آن‌ها کمتر از ۱۰۹×۳۰ در لیتر است.
گلوکوکورتیکوئیدها سنگ بنای خط اول جهت درمان ITP هستند. اکثر بیماران مبتلا به ITP پاسخ اولیه به رژیم‌های گلوکوکورتیکوئیدی دارند، اما تنها تقریباً ۲۰ تا ۴۰ درصد بیماران پس از قطع درمان پاسخ پلاکتی پایدار دارند. علاوه بر این، استفاده مداوم از گلوکوکورتیکوئیدها به‌دلیل عوارض‌جانبی مرتبط با مصرف طولانی مدت توصیه نمی‌شود. بیمارانی که به درمان خط اول پاسخ نمی‌دهند یا پس از درمان خط اول بیماریشان عود می‌کند، معمولاً با ریتوکسیماب، آگونیست‌های گیرنده ترومبوپوئیتین یا اسپلنکتومی تحت درمان قرار می‌گیرند. علی‌رغم مجموعه‌ای از درمان‌های موجود، بیماران مبتلا به ITP پاسخ‌هایی دارند که هم از نظر بزرگی و هم از نظر مدت اثر ناهمگن هستند.
پاتوفیزیولوژی ITP پیچیده است و معمولاً شامل از دست دادن تحمل ایمونولوژیک به اتوآنتی‌ژن‌های پلاکتی است که منجر به تولید اتوآنتی بادی‌های ضد پلاکتی می‌شود. این فرآیند باعث فعال شدن نابه‌جای ایمنی هومورال و سلولی می‌شود که منجر به تخریب پلاکت‌ها به‌واسطه آنتی‌بادی و تولید ناکافی پلاکت توسط مگاکاریوسیت‌ها می‌شود. دخالت سلول‌های CD8+T در این پاتوژنز به‌طور فزاینده‌ای مورد تاکید قرار گرفته است، به‌ویژه با کشف کلون‌های اختصاصی T-cell که منجر به فعال شدن پلاکت‌ها و آپوپتوز از طریق مکانیسم مستقل از آنتی‌بادی می‌شوند. یک مطالعه قبلی وجود سلول‌های پلاسمایی ضد پلاکتی خاص را در طحال بیماران مبتلا به ITP که به‌وسیله ریتوکسیماب تحت درمان قرار گرفتند، نشان داد که این موضوع توضیحی برای مقاومت به درمان توسط ریتوکسیماب را ارائه می‌دهد. این سلول‌ها همچنین می‌توانند به‌عنوان سلول‌های پلاسما با عمر طولانی به مغز استخوان مهاجرت کرده و در آن ساکن شوند که نقش مهمی در پاسخ‌های ایمنی دارند. استراتژی‌هایی که صرفاً حذف سلول‌های B را با استفاده از ریتوکسیماب و اسپلنکتومی مورد هدف قرار می‌دهند، ممکن است به‌دلیل تولید مداوم آنتی‌بادی توسط سلول‌های پلاسما با عمر طولانی، بی اثر باشند.
CD38 یک گلیکوپروتئین نوع II با عملکردهای اکتوآنزیمی است که به‌شدت در سطح پلاسمابلاست‌ها، سلول‌های پلاسما با عمر کوتاه، سلول‌های پلاسما با عمر طولانی، سلول‌های T فعال، سلول‌های B، سلول‌های کشنده طبیعی (NK)، نوتروفیل‌ها و سلول‌های میلوئیدی بیان می‌شود. در حال حاضر تحقیقات بالینی آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ضد CD38 به‌عنوان درمان بیماری خود ایمنی در دست انجام است. CM313 یک آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CD38 جدید، تحقیقاتی و انسانی با یک توالی ناحیه تعیین کننده مکمل منحصر به‌فرد متمایز از داراتوموماب است (شکل). مطالعات پیش بالینی نشان داده‌اند که CM313 از طریق مکانیسم‌های وابسته به گیرنده Fc منجر به کشته شدن سلول‌های تومور می‌شود و بدون اینکه علائم بالینی مرتبط با دارو یا اثرات خارج از هدف مشاهده شود، دارای پروفایل عوارض جانبی مطلوبی است. با توجه به اینکه سلول‌های پلاسما با عمر طولانی اتو واکنش ممکن است در شکست درمان مرتبط با بیماران خاص مبتلا به ITP دخیل باشند، ما پیشنهاد می‌کنیم که حذف سلول‌های پلاسما با عمر کوتاه و سلول‌های پلاسما با عمر طولانی با استفاده از CM313 می‌تواند به یک استراتژی جدید برای درمان ITP تبدیل شود.
ما یافته‌های اولیه از فاز ۱-۲ یک مطالعه را گزارش می‌کنیم که در این مطالعه ایمنی CM313 را بررسی کرده و داده‌های اولیه را درمورد اثربخشی آن در درمان ITP ارزیابی می‌کند. به‌طور همزمان، ما به‌دنبال توضیح مکانیسم‌های اساسی درمان هدفمند ضد CD38 در بیماران مبتلا به ITP بودیم.
ترومبوسیتوپنی ایمنی (ITP) یک بیماری خود ایمنی است که از طریق تخریب پلاکت‌ها به‌واسطه اتوآنتی‌بادی‌ها مشخص می‌شود. درمان با CM313، یک آنتی‌بادی مونوکلونال جدید ضد CD38، می‌تواند منجر به پاک‌سازی هدفمند سلول‌های CD38 مثبت، از جمله سلول‌های پلاسما شود.
ما یک مطالعه با برچسب باز فاز ۱-۲ به‌منظور ارزیابی ایمنی و اثربخشی CM313 در بیماران بزرگسال مبتلا به ITP انجام دادیم. CM313 به‌صورت داخل وریدی با دوز mg16 به ازای هر کیلوگرم وزن بدن هر هفته به‌مدت ۸ هفته تجویز شد و به‌دنبال آن بیماران تحت یک دوره پیگیری ۱۶ هفته‌ای قرار گرفتند. پیامدهای اولیه عوارض جانبی و مستندسازی دو یا چند شمارش متوالی پلاکت حداقل ۱۰۹×۵۰ در لیتر در طول ۸ هفته پس از تجویز اولین دوز CM313 بود. وضعیت سلول‌های ایمنی خون محیطی در بیماران و تغییرات در سیستم فاگوسیتیک تک هسته‌ای در مدل‌های موش غیرفعال ITP که درمان ضد CD38 را دریافت می‌کردند، مورد بررسی قرار گرفت.
نتایج: از بین ۲۲ بیمار شرکت داده شده در مطالعه، با میانگین مدت پاسخ تجمعی ۲۳ هفته (محدوده بین چارکی، ۱۷ تا ۲۴)، ۲۱ نفر (۹۵%) دو تعداد شمارش متوالی پلاکت حداقل ۱۰۹×۵۰ در لیتر در طول دوره درمان داشتند. متوسط زمان اولین شمارش پلاکت حداقل ۱۰۹×۵۰ در لیتر، یک هفته (محدوده ۱ تا ۳) بود. شایع‌ترین عوارض‌جانبی که در طول مطالعه رخ داد، واکنش مربوط به انفوزیون (بین ۳۲٪ از بیماران) و عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (بین ۳۲٪ از بیماران) بود. پس از درمان با هدف CD38، درصد سلول‌های کشنده طبیعی CD56dimCD16+، بیان CD32b روی مونوسیت‌های خون محیطی و تعداد ماکروفاژها در طحال مدل‌های موش غیرفعال ITP کاهش پیدا کرد.
نتیجه‌گیری: در این مطالعه، درمان هدفمند ضد CD38 به‌سرعت سطوح پلاکت را به‌وسیله مهار سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی بر روی پلاکت‌ها افزایش داد، اثربخشی طولانی مدت را از طریق پاک‌سازی سلول‌های پلاسما حفظ کرد و با اثرات سمی عمدتاً درجه پایین همراه بود.
N Engl J Med 2024;390:2178-2190. June 19, 2024. VOL. 390 NO. 23
