Gideon M. Hirschfield, Ph.D., Christopher L. Bowlus, M.D., Marlyn J. Mayo, M.D
کلانژیت صفراوی اولیه یک بیماری نادر کبدی است که با تخریب مجاری صفراوی کوچک درون کبد و تجمع اسیدهای صفراوی سمی منجر به کلستاز، التهاب و فیبروز صفراوی می‌شود که می‌تواند به سیروز و نارسایی کبدی تبدیل شود. علائم شایع این بیماری خارش و خستگی است.
اسید اورسودوکسی کولیک تنها عاملی است که در حال حاضر توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای درمان خط اول کلانژیت صفراوی اولیه تایید شده است. با این حال درمورد حدود ۴۰٪ از بیماران تحت‌درمان با اسید اورسودوکسی کولیک سطح آلکالین فسفاتاز، بیلی‌روبین یا هر دو به‌طور مداوم افزایش پیدا می‌کند که نشان‌دهنده پیشرفت بیماری است. اگرچه آگونیست‌های گیرنده فعال‌شده با تکثیر پراکسی زوم (PPAR) و بودزونید بدون برچسب استفاده می‌شوند، اما اسید ابتیکولیک تنها درمان خط دوم مورد تایید FDA برای کلانژیت صفراوی اولیه است. در مرحله ۳ کارآزمایی کنترل‌شده با دارونما، ۴۷% از بیمارانی که پاسخ ناکافی به اسید اورسودوکسی کولیک دادند یا سابقه عوارض‌جانبی غیرقابل قبولی داشتند و برای کلانژیت صفراوی اولیه با اسید ابتیکولیک تحت درمان قرار گرفته بودند نسبت به سطح آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین پاسخ دریافت کرده بودند؛ با این حال، خارش و عوارض‌جانبی جدی با اسید ابتیکولیک بیشتر از دارونما بود. درمان‌های اضافی مورد تایید FDA برای کلانژیت صفراوی اولیه مورد نیاز است.
سلادلپار یک داروی کاندید برای درمان کلانژیت صفراوی اولیه است که به‌طور انتخابی PPARδ را فعال می‌کند. PPARδ در بین ایزوتیپ‌های PPAR منحصربه‌فرد است، با بیان گسترده در سلول‌هایی که نقش کلیدی در پاتوبیولوژی کلانژیت صفراوی اولیه دارند یعنی سلول‌های کبدی، کلانژیوسیت‌ها، سلول‌های کوپفر و سلول‌های ستاره‌ای. فعال شدن PPARδ توسط سلادلپار، فاکتور رشد فیبروبلاست ۲۱ (FGF21) را از سلول‌های کبدی آزاد می‌کند که به نوبه خود تجمع اسیدهای صفراوی را به‌وسیله مهار بیان کلسترول ۷α-هیدروکسیلاز، آنزیم محدودکننده سرعت برای سنتز اسیدهای صفراوی، کاهش می‌دهد. سلادلپار ماکروفاژهای پیش التهابی را کاهش می‌دهد، اثری که با اثر شناخته شده PPARδ برای ترویج فنوتیپ ضد التهابی M2 در سلول‌های کوپفر و ماکروفاژها مطابقت دارد.
در مرحله ۲، کارآزمایی با برچسب باز شامل بیماران مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه، درمان با سلادلپار به‌مدت ۱ سال که سطح آلکالین فسفاتاز و بیلی‌روبین را کاهش داده بود، خارش گزارش شده توسط بیمار، اختلال خواب و خستگی بود. در یک کارآزمایی کنترل شده با دارونما، پس از ۳ ماه درمان، بیمارانی که سلادلپار دریافت کردند سطوح آلکالین فسفاتاز، بیلی‌روبین و آمینوترانسفرازها به میزان قابل‌توجهی کاهش پیدا کرد و نسبت به افرادی که دارونما دریافت کردند، خارش بهبود بخشیده شد. در هر دو کارآزمایی، هیچ سیگنال ایمنی نگران کننده با سلادلپار گزارش نشد. ما در اینجا نتایج RESPONSE را گزارش می‌کنیم، مرحله ۳ یک کارآزمایی جهت ارزیابی اثربخشی و ایمنی سلادلپار خوراکی، به‌صورت یک‌بار در روز به‌مدت ۱۲ ماه در بیماران مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه.
زمینه: درمان‌های موثر برای بیماران مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه محدود است. سلادلپار، آگونیست دلتا گیرنده فعال شده با تکثیر پراکسی زوم، دارای مزایای بالقوه است.
روش‌ها: در مرحله ۳ کارآزمایی ۱۲ ماهه، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، بیمارانی را که پاسخ ناکافی یا سابقه عوارض‌جانبی غیرقابل قبول با اسید اورسودوکسی کولیک داشتند به‌طور تصادفی (در نسبت ۲:۱)، سلادلپار خوراکی را با دوز ۱۰ میلی‌گرم در روز یا دارونما دریافت کردند. نقطه پایانی اولیه یک پاسخ بیوشیمیایی بود که به‌عنوان سطح آلکالین فسفاتاز کمتر از ۱.۶۷ برابر حد بالایی محدوده نرمال، با کاهش ۱۵٪ یا بیشتر از سطح پایه، و سطح بیلی‌روبین کل طبیعی در ماه ۱۲ تعریف شد. کلید نقاط پایانی ثانویه عادی‌سازی سطح آلکالین فسفاتاز در ماه ۱۲ و تغییر امتیاز در مقیاس رتبه‌بندی عددی خارش (محدوده، ۰ [بدون خارش] تا ۱۰ [بدترین خارش قابل تصور]) از زمان شروع تا ماه ۶ در میان بیماران مبتلا به خارش با حداقل امتیاز پایه ۴ (که نشان‌دهنده خارش متوسط تا شدید است) بود.
نتایج: از بین ۱۹۳ بیمار که تحت تصادفی‌سازی و درمان قرار گرفتند، ۹۳.۸٪ اسید اورسودوکسی کولیک را به‌عنوان درمان پس‌زمینه مراقبت استاندارد دریافت کردند. درصد بیشتری از بیماران در گروه سلادلپار نسبت به گروه دارونما پاسخ بیوشیمیایی داشتند (۶۱.۷٪ در مقابل ۲۰.۰٪؛ ۲۷.۷ تا ۵۳.۴). همچنین عادی‌سازی سطح آلکالین فسفاتاز در درصد بیشتری از بیمارانی که سلادلپار دریافت کردند نسبت به بیمارانی که دارونما دریافت کردند رخ داد (۲۵.۰% در مقابل ۰%؛ ۱۸.۳ تا ۳۳.۲). سلادلپار منجر به کاهش بیشتر امتیاز در مقیاس رتبه‌بندی عددی خارش نسبت به دارونما شد (میانگین حداقل مربعات تغییر از پایه، ۳.۲- در مقابل ۱.۷-؛ اختلاف میانگین حداقل مربعات، ۱.۵-؛ ۲.۵- تا ۰.۵-). عوارض‌جانبی در ۸۶.۷٪ از بیماران در گروه سلادلپار و ۸۴.۶٪ در گروه دارونما و عوارض‌جانبی جدی در ۷.۰٪ بیماران گروه سلادلپار و ۶.۲٪ بیماران گروه دارونما گزارش شد.
نتیجه‌گیری: در این کارآزمایی که شامل بیماران مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه بود، درصد بیمارانی که پاسخ بیوشیمیایی و عادی‌سازی آلکالین فسفاتاز داشتند با سلادلپار به‌طور قابل‌توجهی بیشتر از دارونما بود. سلادلپار همچنین به‌طور قابل‌توجهی خارش را در بین بیمارانی که در ابتدا خارش متوسط تا شدید داشتند کاهش داد. بروز و شدت عوارض‌جانبی در دو گروه مشابه بود.
N Engl J Med 2024; 390:783-794. February 29, 2024
