Xiuwei Ma, M.D., Lu Zhuang, Ph.D., Wenhao Ma, M.Sc., Jun Li, M.D. , Yingying Mao, M.D
چهار بیمار مبتلا به بیماری پمپه با شروع نوزادی، یک تزریق داخل وریدی از یک ناقل سروتیپ ۹ ویروس مرتبط با آدنو که حامل DNA مکمل بهینه شده کدون برای کدگذاری اسید آلفا-گلوکوزیداز انسانی (GAA) بود، دریافت کردند (دوز، ۱.۲×۱۰۱۴ ژنوم ناقل به ازای هر کیلوگرم وزن بدن). یک بیمار از مطالعه خارج شد و متعاقباً فوت کرد.
سایر بیماران در طول یک دوره مشاهده ۵۲ هفته‌ای، بهبود در پیامدهای قلبی و عملکرد حرکتی داشتند. آنتی‌بادی‌های ضد GAA در هیچ یک از بیماران در طول دوره مشاهده نشد. عفونت‌های دستگاه تنفسی شایع‌ترین عوارض جانبی بودند.
بیماری پمپه با شروع در نوزادی، یک اختلال ذخیره گلیکوژن لیزوزومی است که با درگیری چند عضوی مشخص می‌شود. بدون درمان، بیماران به ندرت بیش از ۱ سال زنده می‌مانند. درمان جایگزینی آنزیم با اسید نوترکیب انسانی آلفا-گلوکوزیداز (rhGAA) درمان استاندارد است و منجر به بقای طولانی مدت در میان بیماران مبتلا به بیماری پمپه با شروع در نوزادی شده است، اگرچه شواهد فزاینده‌ای نشان می‌دهد که چنین درمانی درگیری سیستم عصبی را هدف قرار نمی‌دهد. آنزیم rhGAA نمی‌تواند از سد خونی-مغزی عبور کند و بنابراین بعید است که بر سطح گلیکوژن در مغز تأثیر بگذارد. علاوه بر این، نیمه عمر کوتاه rhGAA و تشکیل تیترهای پایدار بالا از آنتی‌بادی‌های ضد rhGAA در کاهش اثربخشی نقش دارند.
ویروس مرتبط با آدنو (AAV) به عنوان ناقل تحویل ترجیحی برای ژن‌درمانی‌هایی که بیماری پمپه را هدف قرار می‌دهند، چه در مدل‌های موش‌های ناک‌اوت ۴ و چه در مطالعات بالینی در حال انجام، ظهور کرده است. یک درمان AAV که در دیافراگم بیماران مبتلا به بیماری با شروع نوزادی تجویز شد، منجر به بهبود عملکرد تهویه شد و یک درمان AAV هدفمند کبد که به صورت داخل وریدی در بیماران مبتلا به بیماری با شروع دیررس تجویز شد، با ایمنی اولیه و فعالیت زیستی همراه بود. نشان داده شده است که وکتور سروتیپ ۹ AAV (AAV9) واسطه انتقال بسیار کارآمد عضله قلبی، عضله اسکلتی و سیستم عصبی مرکزی در مطالعات پیش بالینی در موش‌ها و نخستی‌های غیر انسانی است.
ما یک ژن درمانی، GC301، را توسعه دادیم که یک ژن بهینه شده کدون را که کد کننده اسید آلفا-گلوکوزیداز انسانی (GAA) است، ارائه می‌دهد و توسط AAV9 نوترکیب (rAAV9-coGAA) برای درمان بیماری پمپه واسطه‌گری می‌شود. این درمان دارای یک پروموتور ترکیبی است که شامل تقویت‌کننده اولیه سیتومگالوویروس، پروموتور β-اکتین مرغ و یک ناحیه ترجمه نشده ۵′ متشکل از یک اینترون درج شده از ژن خانه‌دار TAF1 است؛ این پروموتور بیان بافتی فراگیر را فراهم می‌کند. مطالعه پیش‌بالینی ما که بیان GAA وابسته به دوز، توزیع زیستی و اثرات سمی را در موش‌ها و مدل‌های غیرانسانی پس از تزریق GC301 بررسی کرد، منطق کار فعلی را فراهم کرد. در اینجا، ما نتایج اولیه در مورد ایمنی و اثربخشی درمان با GC301 در چهار نوزاد مبتلا به بیماری پمپه را گزارش می‌کنیم.
روش‌ها: بیمارانی واجد شرایط ورود به مطالعه بودند که نوزادی کمتر از ۶ ماه داشتند و بیماری پمپه با شروع نوزادی در آنها تشخیص داده شده بود و با کاردیومگالی، هیپوتونی و گونه‌های بیماری‌زای دو آللی در GAA مراجعه کرده بودند. بیمارانی که طبق طبقه‌بندی اصلاح‌شده راس در کلاس IV قرار داشتند، از مطالعه حذف شدند. کلاس‌ها از I تا IV متغیر هستند و کلاس‌های بالاتر نشان‌دهنده نارسایی قلبی با شدت بیشتر هستند. وضعیت ماده ایمونولوژیک واکنش متقاطع (CRIM) بیماران ثبت‌نام‌شده بر اساس ژنوتیپ پیش‌بینی شد. در میان بیماران مبتلا به بیماری پمپه با شروع نوزادی، وضعیت CRIM به عنوان یک عامل پیش‌آگهی مهم عمل می‌کند. وضعیت CRIM منفی با پیامدهای بدتری همراه است.
مطابق با طرح آزمایشی، مورد بیمار اول به عنوان مورد اصلی در نظر گرفته شد. بیمار اول یک تزریق GC301 دریافت کرد و حداقل به مدت ۴ هفته تحت ارزیابی ایمنی قرار گرفت. بیماران اضافی فقط در صورتی می‌توانستند ثبت‌نام شوند و با GC301 درمان شوند که بیمار اول معیار قطع مطالعه، که وقوع یک عارضه جانبی مرتبط با دارو درجه ۳ یا بالاتر در عرض ۴ هفته پس از تزریق GC301 بود، را نداشته باشد. GC301 با دوز ۱.۲×۱۰۱۴ ژنوم ناقل به ازای هر کیلوگرم وزن بدن به صورت تزریق داخل وریدی طی مدت ۵۵ تا ۷۷ دقیقه تجویز شد. پردنیزولون پروفیلاکتیک نیز تجویز شد.
هدف اصلی مطالعه ارزیابی ایمنی GC301 و هدف ثانویه ارزیابی اثربخشی بود. پیامدهای ایمنی شامل عوارض جانبی و مقادیر آزمایشگاهی بود. پیامدهای روانی-حرکتی شامل نمره معاینه عصبی نوزاد Hammersmith (HINE) (دامنه نمرات از ۰ تا ۷۸ است، که نمرات بالاتر نشان دهنده عملکرد عصبی بهتر است) و نقاط عطف حرکتی بر اساس معیارهای سازمان بهداشت جهانی بود. پیامدهای قلبی شامل یافته‌های اکوکاردیوگرافی بود. فعالیت آنزیم GAA در لکه‌های خون خشک شده اندازه‌گیری شد؛ ویرمی ژنوم ناقل در خون کامل اندازه‌گیری شد. آزمایش آنتی‌بادی‌های AAV9 و GAA نیز انجام شد. اطلاعات مربوط به جمع‌آوری نمونه، آنالیز زیستی و روش‌های اندازه‌گیری اکوکاردیوگرافی در بخش روش‌ها در پیوست تکمیلی ارائه شده است. دوره مشاهده از پیش تعیین‌شده ۵۲ هفته بود. پیگیری طولانی‌مدت با ارزیابی ایمنی و اثربخشی دارو در فواصل ۶ ماهه در طول یک دوره ۵ ساله پس از تزریق GC301 در حال انجام است.
N Engl J Med 2025;392:2438-2446. June 25, 2025. VOL. 392 NO. 24
