مترجم: دکتر الهام خاقانی – پزشک عمومی
اثربخشی درمان هدفمند ترکیبی به همراه مهار چک پوینت در بیماران مبتلا به سرطان تیروئید آناپلاستیک (ATC) چیست؟
در این کارآزمایی غیرتصادفی فاز ۲ روی ۴۲ بیمار مبتلا به ATC که به درمان هدفمند همسان ژنتیکی به‌علاوه مهارکننده‌های چک پوینت اختصاص داده شده بودند، ۳ گروه درمانی هدفمند همسان ژنتیکی وجود داشت (نوع :BRAF V600E vemurafenib/cobimetinib؛ نوع RAS یا NF cobimetin: نوع غیر BRAF/RAS/NF: بواسیزوماب).
همه بیماران مهارکننده چک پوینت، آتزولیوزوماب را دریافت کردند.
معنی: کارآزمایی به نقطه پایانی اولیه خود رسید و طولانی‌ترین بقای کلی منتشر شده تا به امروز برای درمان سیستمیک در بیماران مبتلا به ATC را نشان داد و باید بیشتر مورد مطالعه قرار گیرد.
سرطان های تیروئید آناپلاستیک (ATC) یکی از کشنده ترین تومورها در انسان هستند به دلایلی از جمله (۱) رشد سریع تومور واقع در گردن باعث اختلال تنفسی و ناتوانی در بلع می شود، (۲) تاخیر در تشخیص شایع است زیرا این تومورها، موارد نادر هستند. (۳) تهاجمی بودن بیماری موضعی ناحیهای منجر به غیر قابل جراحی شدن بیشتر آنها در هنگام تشخیص می‌شود، (۴) میزان بالای بیماری متاستاتیک در هنگام تشخیص، و (۵) بیماران معمولاً در سنین بالا مورد تشخیص قرار می گیرند و دارای بیماری‌های همراه متعدد هستند. میانگین بقای کلی (OS) در ATC از نظر سابقه، ۵ ماه بود.
ATC از زیرگروه های مختلف سرطان متمایز تیروئید (DTC) مشتق شده است که دارای جهش های محرک مشخصی هستند. تنها یکی از این جهش ها – BRAF V600E – در حال حاضر قابل عمل است. در سال ۲۰۱۸، سازمان غذا و دارو (FDA) ترکیب دابرافنیب مهارکننده BRAF با ترامتینیب مهارکننده MEK را برای ATC جهش یافته BRAF V600E تأیید کرد که شیوع آن تقریباً ۴۰٪ است. متاسفانه، هیچ درمان تایید شده و موثری برای ATC جهش یافته غیر BRAF وجود ندارد. کارآزمایی‌های بالینی با درمان هدفمند تک عاملی، اثربخشی محدودی را نشان داده‌اند. در تنها کارآزمایی ایمونوتراپی تک عاملی با مهارکننده لیگاند مرگ برنامه ریزی شده ۱ (PD-L1) در ATC، نرخ پاسخ (RR) و میانه OS به ترتیب ۱۹٪ و ۵.۹ (۲.۴-غیرقابل تخمین، NE) ماه بود.
در این کارآزمایی بالینی آینده‌نگر، ما بیماران مبتلا به ATC را بر اساس وضعیت جهش تومور، با ترکیب درمان هدفمند همسان با یک مهارکننده PD-L1 (اتزولیزوماب) درمان کردیم. منطق این استراتژی ترکیبی بر اساس این مشاهدات بود که مهارکننده‌های چک پوینت در مقایسه با درمان هدفمند منجر به پاسخ کندتر می‌شوند. بنابراین، در یک نوع تومور با پیشرفت سریع ناحیهای، یافتن راهبردی که شروع عمل سریع‌تری داشته باشد، مهم بود. با توجه به اینکه توسعه انواع بای پس به عنوان مکانیزم مقاومت در برابر درمان هدفمند شناخته شده است، افزودن ایمونوتراپی که مکانیسم عمل کاملاً متفاوتی دارد، راهبردی بود که ما انتخاب کردیم. علاوه بر این، داده هایی وجود دارد که نشان می دهد عوامل هدف ممکن است محیط ایمنی تومور را تغییر دهند و به طور بالقوه با ایمونوتراپی سینرژی داشته باشند. ما فرض کردیم که ترکیب یک مهارکننده PD-L1 (اتزولیزوماب) با درمان هدفمند منجر به بهبود OS در بیماران مبتلا به ATC می‌شود.
اهمیت: کارسینوم تیروئید آناپلاستیک (ATC) یک سرطان نادر و کشنده است. اگرچه در سال‌های اخیر پیشرفت‌هایی در بیماران مبتلا به تومورهای جهش‌یافته BRAF حاصل شده است، اما آنهایی که در ابتدا پاسخ می‌دهند، در نهایت به دلیل بیماری خود می‌میرند. علاوه بر این، هیچ درمان تایید شده ای برای تومورهای جهش یافته غیر BRAF وجود ندارد.
هدف: تعیین اینکه آیا درمان با درمان همسان هدفمند به همراه مهارکننده های چک پوینت ایمنی با بهبود بقای کلی (OS) همراه است یا خیر.
طراحی، محیط و شرکت کنندگان: کارآزمایی فاز ۲ در یک مرکز واحد، موسسه عالی با گروه های موازی، اختصاص درمان با درمان هدفمند با توجه به وضعیت جهش تومور. بیماران مبتلا به تومورهای جهش یافته BRAF V600E vemurafenib/cobimetinib به علاوه آتزولیزوماب (کوهورت ۱) دریافت کردند. افراد مبتلا به تومورهای RAS جهش یافته (NRAS، KRAS، یا HRAS) یا NF1/2 کوبی متینیب به همراه آتزولیزوماب (کوهورت ۲) دریافت کردند. بیماران بدون هیچ یک از این واریانت ها برای دریافت بواسیزوماب به همراه آتزولیزوماب (کوهورت ۳) تعیین شدند. بیماران از ۳ آگوست ۲۰۱۷ تا ۷ ژوئیه ۲۰۲۱ ثبت نام کردند. همه بیماران متوالی و بدون درمان سیستمیک مبتلا به ATC با بیماری فعال و دارای معیارهای واجد شرایط بودن برای شرکت در نظر گرفته شدند. این تحلیل در سپتامبر ۲۰۲۳ انجام شد.
مداخلات: بیماران به درمان هدفمند بر اساس جهش محرک به شرح زیر اختصاص داده شدند: BRAF V600E (کوهورت ۱، ومورافنیب به علاوه کوبی متینیب)، RAS/NF (کوهورت ۲، کوبی متینیب)، یا غیر BRAF/RAS/NF (کوهورت ۳، بواسیزوماب) . همه آتزولیزوماب دریافت کردند.
پیامدها و معیارهای اصلی : پیامد اولیه مطالعه، OS میانه کل گروه درمانی هدفمند، در مقایسه با میانگین OS تاریخی ۵ ماهه بود.
نتایج: ۴۳ بیمار مبتلا به ATC در گروه های درمانی هدفمند وارد شدند، که ۴۲ نفر در تجزیه و تحلیل اولیه قرار گرفتند. میانگین OS در بیماران در این ۳ گروه، ۱۹ ماه (۷.۷۹-۴۳.۲۴) بود. OS میانه و بقای بدون پیشرفت در هر گروه به شرح زیر بود: کوهورت۱ ۱: ۴۳ ماه (۱۶-غیر قابل تخمین؛ NE)، ۱۳.۹ ماه (۶.۶-۶۴.۱). کوهورت ۲: ۸.۷ ماه (۵.۱-۳۷.۰) و ۴.۸ ماه (۱.۸-۱۴.۷)؛ کوهورت۳ (گروه بازدارنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی): به ترتیب ۶.۲۱ ماه (۴.۱-NE) و ۱.۳ ماه (۱.۳-NE).
نتیجه‌گیری و ارتباط: در این کارآزمایی بالینی غیرتصادفی‌سازی‌شده، آتزولیزوماب همراه با درمان هدفمند منجر به یک OS میانه طولانی‌تر نسبت به علائم تاریخچه پزشکی (historical landmark) شد و به نقطه پایانی اولیه مطالعه دست یافت، با کوهورت ۱ که طولانی‌ترین OS را به دست آورد.
Maria E. Cabanillas, MD; Ramona Dadu, MD; Renata Ferrarotto, MD
JAMA Oncol. October 24, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.4729
