مترجم: آناهیتا خاقانی – مهندس بهداشت
پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک یک شیوه درمانی برای طیف وسیعی از اختلالات خونی است. بیماری مزمن پیوند در برابر میزبان (GVHD) تقریباً نیمی از گیرندگان پیوند را تحت تأثیر قرار می دهد و یکی از علل اصلی عوارض و مرگ های دیرهنگام غیر مرتبط با عود است.
با افزایش پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک، افزایش متعاقب آن در شیوع GVHD مزمن نشان دهنده بار فزاینده ای در بین بازماندگان است.
GVHD مزمن با تظاهرات التهابی و فیبروتیک در چندین اندام مشخص می شود. ویژگی های بالینی با اختلالات خودایمنی مانند اسکلروز سیستمیک، لوپوس اریتماتوز سیستمیک و بیماری بینابینی ریه مشترک است. درمان‌های خط مقدم GVHD مزمن در بیش از نیمی از بیمارانی که علیرغم افزایش استفاده از درمان‌های جدید، به بیماری‌هایی مبتلا هستند که متعاقباً به سمت آسیب‌های اندام انتهایی پیشرفت می‌کند، پاسخ‌های پایدار القا نمی‌کنند. درمان هایی که فیبروز و التهاب را در بیماران مبتلا به GVHD مزمن عود کننده یا مقاوم به درمان کاهش می دهند، مورد نیاز است.
فاکتور ۱ محرک کلنی (CSF1) و سیگنال دهی با واسطه اینترلوکین-۳۴ از طریق گیرنده CSF1ا(CSF1R) نقش کلیدی در تنظیم رشد و عملکرد ماکروفاژهای بافتی در افراد سالم و در افراد مبتلا به بیماری دارند. مونوسیت ها و ماکروفاژهای وابسته به سیگنال CSF1R علاوه بر نقش شان در ترویج فرار ایمنی ناشی از تومور، واسطه های ضروری التهاب و فیبروز در GVHD مزمن و طیف وسیعی از بیماری های خودایمنی هستند. در نتیجه، مسدود کردن CSF1R یک رویکرد هدفمند برای کاهش اختلالات ناشی از مونوسیت و ماکروفاژ ارائه می دهد و ممکن است تظاهرات GVHD مزمن را کاهش دهد.
Axatilimab، یک آنتی بادی مونوکلونال IgG4 با میل ترکیبی بالا، سیگنال‌دهی CSF1R با واسطه لیگاند را مهار می‌کند و در نتیجه بر تمایز و عملکرد مونوسیت‌ها و ماکروفاژهای بیان‌کننده CSF1R تأثیر می‌گذارد. مطالعه‌ای روی موش‌ها نشان داد که تجویز اولیه آنتی‌بادی مسدودکننده CSF1R پس از پیوند، ماکروفاژهای مشتق شده از اهداکننده را هدف قرار داده و GVHD مزمن را بهبود می‌بخشد. این یافته‌ها ممکن است به روش‌های جدیدی برای درمان بیماران مبتلا به GVHD مزمن تبدیل شود. در یک مطالعه بالینی فاز اولیه که شامل بیماران مبتلا به GVHD مزمن عودکننده یا مقاوم به درمان بود، axatilimab نتایج اولیه کارآمدی و ایمنی امیدوارکننده‌ای همراه با حذف ترجیحی مونوسیت‌های غیرکلاسیک وابسته به CSF1R و ماکروفاژهای بافتی را نشان داد. در اینجا ما نتایج یک مطالعه فاز ۲، چند ملیتی، محوری و تصادفی که کارایی و ایمنی axatilimab را در سه دوز مختلف است، ارزیابی می کنیم.
مونوسیت ها و ماکروفاژهای وابسته به گیرنده فاکتور ۱ محرک کلونی (CSF1R)، واسطه های کلیدی بیماری مزمن پیوند در برابر میزبان (GVHD) هستند که یک عارضه طولانی مدت عمده پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک است. آنتی بادی مسدودکننده CSF1R axatilimab ، فعالیت بالینی امیدوارکننده ای را در GVHD مزمن نشان داده است.
روش ها: در این مرحله ۲، مطالعه چندملیتی، محوری و تصادفی، ما axatilimab را در سه دوز مختلف در بیماران مبتلا به GVHD مزمن عودکننده یا مقاوم مورد ارزیابی قرار دادیم. بیماران به طور تصادفی برای دریافت axatilimab به صورت داخل وریدی با دوز ۰.۳ میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن هر ۲ هفته (گروه دوز ۰.۳ میلی گرم)، با دوز ۱ میلی گرم بر کیلوگرم هر ۲ هفته (گروه دوز ۱ میلی گرم) یا با دوز ۳ میلی گرم در کیلوگرم هر ۴ هفته (گروه دوز ۳ میلی گرم) تقسیم شدند. نقطه پایان اولیه، پاسخ کلی (پاسخ کامل یا جزئی) در شش چرخه اول بود. نقطه پایانی ثانویه کلیدی، کاهش بار علائم مزمن GVHD گزارش شده توسط بیمار بود که با کاهش بیش از ۵ امتیازی در مقیاس اصلاح شده علائم Lee (محدوده ۰ تا ۱۰۰، با نمرات بالاتر نشان دهنده علائم بدتر) ارزیابی شد. در صورتی که حد پایین بازه اطمینان ۹۵% از ۳۰% تجاوز کند، نقطه پایان اولیه برآورده می شود.
نتایج: در مجموع ۲۴۱ بیمار وارد مطالعه شدند (۸۰ بیمار در گروه دوز ۰.۳ میلی گرم، ۸۱ بیمار در گروه دوز ۱ میلی گرم، و ۸۰ بیمار در گروه دوز ۳ میلی گرم). نقطه پایان اولیه در همه گروه ها برآورده شد. پاسخ کلی در ۷۴% (۶۳ تا ۸۳) از بیماران در گروه دوز ۰.۳ میلی گرم، ۶۷% (۵۵ تا ۷۷) از بیماران در گروه دوز ۱ میلی گرم و ۵۰% (۳۹ تا ۶۱) از بیماران در گروه دوز ۳ میلی گرم مشاهده شد. کاهش بیش از ۵ امتیازی در مقیاس اصلاح شده علائم Lee به ترتیب در ۶۰٪، ۶۹٪ و ۴۱٪ از بیماران در سه گروه دوز گزارش شد. شایع ترین عوارض جانبی، ناهنجاری های آزمایشگاهی گذرا وابسته به دوز مربوط به انسداد CSF1R بود. عوارض جانبی منجر به قطع axatilimab در ۶% از بیماران در گروه دوز ۰.۳ میلی گرم، ۲۲%در گروه دوز ۱ میلی گرم و ۱۸% در گروه دوز ۳ میلی گرم رخ داد.
نتیجه گیری: هدف قرار دادن مونوسیت ها و ماکروفاژهای وابسته به CSF1R با axatilimab منجر به بروز پاسخ بالایی در بیماران مبتلا به GVHD مزمن عود کننده یا مقاوم به درمان شد.
پاسخ کلی و بقای بدون شکست (جمعیت قصد درمان).
پانل A درصد بیماران با پاسخ کلی (پاسخ کامل یا جزئی) را در شش سیکل اول در گروهی که دوز mg0.3 به ازای هر کیلوگرم وزن بدن هر ۲ هفته (گروه با دوز ۰.۳ میلی گرم)، ۱ میلی گرم در هر کیلوگرم هر ۲ هفته (گروه دوز ۱ میلی گرم)، یا ۳mg/kg هر ۴ هفته (گروه دوز ۳ میلی گرم) دریافت کردندرا نشان می دهد. پانل B منحنی کاپلان- مایر بقای تخمینی بدون شکست را در سه گروه نشان می دهد. متوسط طول مدت پیگیری در گروه دوز ۰.۳ میلی گرم، ۷.۷ ماه، در گروه دوز ۱ میلی گرم، ۸.۲ ماه و در گروه دوز ۳ میلی گرم، ۶.۶ ماه بود. بقای بدون شکست به عنوان عدم تغییر در درمان بیماری مزمن پیوند در برابر میزبان (GVHD)، مرگ غیرمرتبط با عود، و سرطان عودکننده تعریف شد. در این تجزیه و تحلیل، افزایش دوز به عنوان یک رویداد شکست در نظر گرفته شد. برای تجزیه و تحلیلی که در آن افزایش دوز به عنوان یک رویداد مستثنی شد، پانل C درصد بیماران را در گروه دوز ۰.۳ میلی گرم با پاسخ کلی بر اساس سیستم اندام نشان می دهد. GI نشان دهنده دستگاه گوارش است و NE قابل تخمین نبود.
Daniel Wolff, M.D., Corey Cutler, M.D., M.P.H, Stephanie J. Lee, M.D., M.P.H
N Engl J Med 2024;391:1002-1014. September 18, 2024. VOL. 391 NO. 11
