مترجم: پروین امامی – پرستار
تیلی و همکارانش نتایج POLARIX، یک کارآزمایی مهم درباره داروی پولاتوزوماب ودوتین در بیماران مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ و منتشر (DLBCL) که قبلاً درمان نشده بودند را گزارش دادند (انتشار در ۲۷ ژانویه).
داروی پولاتوزوماب ودوتین در ترکیب با داروهای ریتوکسیماب، سیکلوفسفاماید، دکسوروبیسین، و پردنیزولون (pola-R-CHP) نسبت به داروهای استاندارد ریتوکسیماب، سیکلوفسفوماید، دوکسوروبیسین، وین کریستین، و پردنیزولون (R-CHOP) مزیت مهم بقای عاری از پیشروی را نشان داد. به این ترتیب داروهای pola-R-CHP در بین کارآزمایی های تصادفی شده بلایند (کور) در بیشتر از ۲۰ سال به عنوان اولین برنامه داروهای موجود برای حصول به این کار بزرگ بوده است (شکل A)، و اخیراً تاییدیه سازمان غذا و دارو را دریافت کرده است.
کارآیی و اثربخشی افتراقی پولاتوزوماب ودوتین در برابر زیرنوع های DLBCL که طبق سلول منشا به عنوان سلول B مرکز ژرمینال (GCB) یا non-GCB (سلول B غالباً فعال شده [ABC]) تعریف شد، در مطالعات بالینی به کرات مشاهده شده است و با مطالعات پیش بالینی موثر در حساسیت وابسته به CD79b داروهای ABC DLBCLs منطبق می باشد. ما تاریخچه مزیت- خطر داروی پولاتوزوماب ودوتین در زیرگروه DLBCL را با توجه به شواهد از مرحله اولیه و آخر کارازمایی های بالینی و گزارشات پس از ارائه به بازار (postmarketing) داروی پولاتوزوماب ودوتین را مجدداً ارزیابی کردیم. پنج مطالعه که قبل از کارآزمایی POLARIX گزارش شدند شامل بیماران مبتلا به بیماری عود کننده یا صعب العلاج، شواهد قانع کننده ای ارائه دادند که تومورهای ABC بیشتر از تومورهای GCB به رژیم های درمانی حاوی داروی پولاتوزوماب ودوتین پاسخ می دهند (شکل B و C). بنابراین برخلاف ارتباط احتمالی اندازه اثر متغیر داخل زیرگروه ها که طبق جنس یا نژاد تعریف شد، تاثیر سلول منشا بر روی کارایی این دارو به وسیله مطالعات متعدد قبلی مشخص شده است و به وسیله کارازمایی POLARIX مورد تایید قرار گرفته است.
داده هایی که در ۹ مارس ۲۰۲۳ ارائه شدند با نشست کمیته مشاوره ای داروهای انکولوژی FDA نشان داد که داروی پولاتوزوماب ودوتین مزیت بارزی بر روی تومورهای ABC در کارآزمایی POLARIX نشان داده است: نسبت خطر ناشی از پیشروی بیماری، عود یا مرگ در- بیمارانی که pola-R-CHP را در مقایسه با R-CHOP دریافت کردند معادل ۰.۳۴ (۰.۱۳ تا ۰.۸۵)، و نسبت خطر برای مرگ معادل ۰.۲۷ (۰.۰۶ تا ۱.۲۶) بود. تومورهای GCB هیچ گونه مزیتی را از دریافت داروی پولاتوزوماب ودوتین نشان ندادند: نسبت خطر برای پیشروی، عود یا مرگ در بین بیمارانی که pola-R-CHP را در مقایسه با R-CHOP دریافت کردند معادل ۱.۱۸ (۱.۸۴ تا ۰.۷۵)، و نسبت خطر برای مرگ معادل ۱.۶۴ (۳.۰۷ تا ۰.۸۷) بود. ما با توجه به کارآزمایی تصادفی شده فاز ۲، GO29365 شامل بیماران مبتلا به بیماری صعب العلاج یا عود بیماری (داروی پولاتوزوماب ودوتین به اضافه بنداموستین- ریتوکسیماب در برابر بنداموستین- ریتوکسیماب به تنهایی) و کارآزمایی تصادفی شده فاز ۳ شامل بیمارانی که قبلاً درمان نشده اند (pola-R-CHP در برابر R-CHOP) متوجه شدیم که مزیت های افتراقی پولاتوزوماب ودوتین طبق سلول منشا پیوسته زیاد و قابل توجه بوده است (تفاوت به وسیله فاکتوری از ۳.۸ در نسبت خطر برای پیشروی بیماری، عود یا مرگ و تفاوت به وسیله فاکتوری از ۵ در نسبت خطر برای مرگ P<0.001 برای هر دو مقایسه است) (شکل D). این تفاوت های زیاد بهتر از اثر جهش های RAS به عنوان بیومارکرهای پیش بینی کننده پاسخ به آنتی بادی گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته کولون می باشد (شکل E). این یافته ها نشان می دهد که مزیت کلی و ناچیز با توجه به بقای عاری از پیشروی در کارآزمایی POLARIX ناشی از مزیت زیاد در تومورهای non-GCB می باشد که به وسیله عدم مزیت در تومورهای GCB ضعیف می شود. pola-R-CHP به طور مشخصی برای ABC DLBCL سودمند است. علارغم استفاده اجباری از فاکتور محرک کولونی گرانولوسیت با این رژیم دارویی و مضرات احتمالی ایجاد شده به وسیله نسبت های خطر بیشتر از ۱ برای پیشروی بیماری، عود یا مرگ و برای مرگ به تنهایی، برعکس GCB DLBCL ممکن است برای ادامه درمان با R-CHOP مناسب تر باشد مخصوصاً اگر بروز نوتروپنی فیبریل با pola-R-CHP بالاتر باشد. البته فقدان مرور پاتولوژیکی مرکزی در کارآزمایی POLARIX تردیدها و بی ثباتی هایی را در شناسایی لنفوم های سلول B درجه بالا به جای گذاشته است و نتایج استفاده از pola-R-CHP برای تومورهای non-GCB را مورد حمایت قرار می دهد. ما پیش بینی می کنیم که تحقیق آتی مبنای مکانیکی برای اثربخشی افتراقی داروی پولاتوزوماب ودوتین را برملا خواهد کرد که ممکن است با حساسیت مختص به ABC برای هدف قرار دادن CD79b و اثربخشی افتراقی ظرفیت داروی پولاتوزوماب ودوتین، مونومتیل اوریستاتین E ارتباط داشته باشد. تاثیر سلول منشا DLBCL بر روی اثربخشی پولاتوزوماب ودوتین به وسیله مطالعات متعددی مشخص شده است و دوکارآزمایی راندم کنترل شده آن را تایید کرده اند که نشان می دهد استفاده از داروی صحیح اکنون در DLBCL که قبلاً درمان نشده است مجاز می باشد.
انسجام اثربخشی افتراقی داروی پولاتزوماب ودوتین در زیرنوع های DLBCL
شکل A تاریخچه کارآزمایی های تصادفی شده و کنترل شده طی ۲۵ سال گذشته برای لنفوم سلول B بزرگ و منتشر که قبلاً درمان نشده است را نشان می دهد. در سمت چپ یک چارت میله ای تاریخ های شروع و پایان هر کارآزمایی را نشان می دهد و با یک کارآزمایی شروع می شود که به تاییدیه R-CHOP (ریتوکسیماب [RTX]، سیکلوفسفوماید، دوکسوروبیسین، وین کریستین، و پردنیزولون) منتهی شده و به یک کارآزمایی خاتمه می یابد که به تاییدیه pola-R-CHP (پولاتوزوماب ودوتین، ریتوکسیماب، سیکلوفسفاماید، دوکسوروبیسین، و پرنیزولون ) منتهی می شود. عکس سمت راست تعداد کل بیماران ثبت نام شده در کارآزمایی های تصادفی شده و کنترل شده فاز ۳ طی این چارچوب زمانی را نشان می دهد. ASCT نشانه پیوند سلول بنیادی اتولوگ، CEOP نشانه سیکلوفسفاماید، اتوپوزید، وین کریستین، پردنیزولون، و EPOCH-R نیز دلالت بر اتوپوزاید، پردنیزولون، وین کریستین، سیکلوفسفاماید، دوکسوروبیسین، و ریتوکسیماب دارد. همانطور که در شکل B نشان داده شده است در مطالعات پست مارکتینگ (Postmarketing) و فاز ۱ و فاز ۲، صدک بیماران با یک پاسخ به رژیم های حاوی داروی پولاتوزوماب ودوتین به طور پیوسته در بین افراد با DLBCL سلول B فعال شده ( ABC) (آبی) بالاتر از افراد با DLBCL سلول B ژرمینال مرکزی (نارنجی) بوده است (P<0.001 به وسیله تست دقیق فیشر؛ ۱۱۹ بیمار در کل، و هر باکس به یک بیمار اختصاص داده می شود). US/CA/EU علائم اختصاری ایالات متحده، کانادا، و اتحادیه اروپا می باشد. همانطور که در شکل D نشان داده شده، یک کارآزمایی تصادفی شده و کنترل شده فاز ۲ (GO29265) و یک کارآزمایی تصادفی شده و کنترل شده فاز ۳ (POLARIX) بر روی رژیم های دارویی حاوی پولاتوزوماب ودوتین نسبت های خطر بسیار پایین تری را برای پیشروی، عود بیماری، یا مرگ و برای مرگ به تنهایی در بین بیماران مبتلا به ABC DLBCL نسبت به افراد با GCB DLBCL نشان داد (P<0.001 برای مقایسه ها؛ تست z برای تفاوت در نسبت های خطر log). همانطور که در شکل E نشان داده شده است، یک کارآزمایی تصادفی شده و کنترل شده فاز ۲ (OPUS) و کارآزمایی تصادفی شده و کنترل شده فاز ۳(CRYSTAL) درباره رژیم های دارویی حاوی ستوکسیماب نیز نسبت خطرات پایین تر برای پیشروی بیماری یا مرگ و برای مرگ به تنهایی در بین بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک نوع وحشی RAS را نسبت به افراد دارای بیماری جهش یافته RAS نشان داد.
Adam C. Palmer, Ph.D.David M. Kurtz, M.D., Ph.D.Ash A. Alizadeh, M.D., Ph.D
N Engl J Med 2023; 389:764-766. August 24, 2023
