Hanny Al-Samkari, M.D., Josefien Hessels, M.D., Antoni Riera-Mestre, M.D., Ph.D
تلانژکتازی هموراژیک ارثی (HHT) یک واسکولوپاتی اتوزومال غالب با شیوع ۱ در ۳۸۰۰ نفر است که ناشی از جهش در مسیر سیگنالینگ گیرنده فعال کیناز ۱ (ALK1) است که در رگزایی و حفظ عروق حیاتی است. HHT دومین اختلال خونریزی ارثی شایع در سراسر جهان است. همه جنسها و گروههای قومی را تحت تأثیر قرار میدهد و ممکن است منجر به کاهش بقای کلی در مقایسه با جمعیت عمومی شود. علاوه بر این، دادههای اخیر نشان میدهد که HHT ممکن است با بالاترین میزان ابتلا در بین اختلالات خونریزی ارثی در زنان مرتبط باشد.
تلانژکتازیهای مخاطی-پوستی و ناهنجاریهای شریانی-وریدی احشایی در افراد مبتلا به HHT منجر به خونریزی مزمن و تظاهرات غیر خونریزی میشود. مشخصه HHT، خونریزی بینی پیشرونده، مکرر و بالقوه شدید در تقریباً همه بیماران است، علامتی که میتواند کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را کاهش دهد و باعث بیماریهای همزمان روانپزشکی مانند افسردگی، اختلالات اضطرابی و اختلال استرس پس از سانحه شود. علاوه بر این، خونریزی مزمن دستگاه گوارش تقریباً یک سوم بیماران را تحت تأثیر قرار میدهد. خونریزی شدید مرتبط با HHT منجر به کمخونی فقر آهن میشود که اغلب نیاز به تزریق مداوم آهن داخل وریدی (با یا بدون تزریق گلبول قرمز) را ایجاب میکند. ناهنجاریهای شریانی-وریدی احشایی در ریهها، کبد یا مغز ممکن است منجر به عوارض متعددی از جمله سکته مغزی آمبولیک یا خونریزی دهنده، خونریزی ریوی، بیماری مزمن کبد و نارسایی قلبی با برونده بالا شود. علیرغم عوارض قابل توجه مرتبط با ناهنجاریهای شریانی-وریدی، بیماران مبتلا به HHT به طور خاص خونریزی بینی را به عنوان مشکلسازترین تظاهر بیماری تشخیص میدهند. حتی با وجود این بار قابل توجه بیماری، هیچ درمانی برای درمان HHT مجوز ندارد و هیچ داروی جدیدی به طور خاص برای HHT توسعه نیافته است. استراتژیهای فعلی مدیریت خونریزی شامل استفاده خارج از برچسب داروهای ضد فیبرینولیتیک، موقتسازی روشهای موضعی کاهنده با هدف قرار دادن تلانژکتازیهای بینی و دستگاه گوارش، جراحی تهاجمی (به عنوان مثال، بستن جراحی بینی) و اخیراً، استفاده خارج از برچسب داروهای ضد نئوپلاستیک با خواص ضد رگزایی (به عنوان مثال، بواسیزوماب، تالیدومید و پومالیدومید) است. با این حال، کارآزماییهای بالینی تصادفی با قدرت کافی وجود ندارد و دوزهای بهینه، فارماکوکینتیک، فارماکودینامیک و حتی دانش پایه در مورد مکانیسمهای عملکرد این استراتژیهای درمانی فوقالذکر در HHT هنوز به خوبی درک نشدهاند. علاوه بر این، این درمانهای ضد نئوپلاستیک با کاربرد متفاوت باعث اثرات سمی قابل توجهی میشوند، ممکن است خطر ترومبوآمبولی وریدی و بیماریهای بدخیم ثانویه را افزایش دهند و برای حفظ اثربخشی نیاز به استفاده طولانی مدت دارند. از آنجا که انواع بیماریزا در سیگنالینگ ALK1 منجر به فعال شدن بیش از حد سرین-ترئونین کیناز AKT در پاییندست میشود، که باعث تشکیل تلانژکتازی و ناهنجاری شریانی-وریدی میشود، مهار AKT به عنوان یک رویکرد امیدوارکننده برای درمان HHT ظهور کرده است. انگازرتیب (VAD044) یک مهارکننده انتخابی، آلوستریک و خوراکی AKT1 و AKT2 است که به صورت یک بار در روز مصرف میشود و به عنوان درمانی ویژه برای این بیماری در حال توسعه است. در اینجا، ما نتایج اولیه یک کارآزمایی فاز ۱b، اثبات مفهوم، را که به بررسی استفاده از انگازرتیب در بزرگسالان مبتلا به HHT میپردازد، گزارش میدهیم.
تلانژکتازی خونریزیدهنده ارثی (HHT) میتواند باعث خونریزی شدید و مکرر بینی و همچنین کمخونی و کاهش کیفیت زندگی شود. این بیماری همچنان بدون درمانهای مجاز در سراسر جهان باقی مانده است. روشها در این کارآزمایی اثبات مفهوم، چند مرکزی، دوسوکور، کنترلشده با دارونما، ایمنی و اثربخشی انگازرتیب خوراکی، یک مهارکننده جدید، آلوستریک و انتخابی AKT، را در بیماران مبتلا به HHT ارزیابی کردیم. بیماران به طور تصادفی با نسبت ۱:۱:۱ برای دریافت انگازرتیب با دوز ۳۰ میلیگرم، انگازرتیب با دوز ۴۰ میلیگرم یا دارونما یک بار در روز به مدت ۱۲ هفته اختصاص داده شدند. پیامدهای اولیه، فراوانی و شدت عوارض جانبی بود. پیامدهای ثانویه کلیدی شامل فراوانی و مدت زمان خونریزی از بینی بود. تمدید طرح با برچسب باز در حال انجام است.
نتایج: در مجموع ۷۵ بیمار به گروه دریافتکننده انگازرتیب ۳۰ میلیگرم (۲۴ بیمار)، انگازرتیب ۴۰ میلیگرم (۲۵ بیمار) یا دارونما (۲۶ بیمار) اختصاص داده شدند. در میان بیمارانی که حداقل یک دوز از رژیم آزمایشی را دریافت کردند، شایعترین عوارض جانبی مرتبط با انگازرتیب شامل بثورات خفیف تا متوسط (۵ بیمار، ۲۱٪؛ در گروه ۳۰ میلیگرم انگازرتیب، ۱۰ بیمار، ۴۲٪؛ در گروه ۴۰ میلیگرم انگازرتیب و ۲ بیمار، ۸٪؛ در گروه دارونما) و هایپرگلیسمی خفیف تا متوسط (۳ بیمار، ۱۲٪، در گروه ۴۰ میلیگرم انگازرتیب) بود که برگشتپذیر بودند. میزان بروز عوارض جانبی جدی در هر یک از دو گروه انگازرتیب مشابه گروه دارونما بود. از شروع مطالعه تا هفته ۱۲، میانگین (± انحراف معیار) کاهش در فراوانی خونریزی بینی با انگازرتیب ۳۰ میلیگرمی ۲۶.۵±۲۶.۵٪، با انگازرتیب ۴۰ میلیگرمی ۲۷.۸±۳۵.۱٪ و با دارونما ۱۸.۰±۳۶.۰٪ بود. میانگین کاهش مدت زمان خونریزی بینی ۲۹.۹±۵۳.۲٪، ۴۱.۴±۴۱.۰٪ و ۲۳.۸±۵۳٪ بود.
تغییر در معیارهای شدت خونریزی بینی در طول زمان.
درصد تغییر از پایه در فراوانی، مدت و شدت خونریزی بینی و تغییر در امتیاز شدت خونریزی بینی در طول دوره در میان بیماران در جمعیت کامل تجزیه و تحلیل (۷۲ بیمار که حداقل یک دوز از رژیم آزمایشی را دریافت کردند و حداقل یک ارزیابی اثربخشی پس از پایه را انجام دادند) (پانل A) و در طول دوره دوسوکور و دوره تمدید برچسب باز در میان بیمارانی که در دوره تمدید برچسب باز ثبت نام کردند (۳۶ بیمار) (پانل B) نشان داده شده است. امتیاز شدت خونریزی بینی از ۰ تا ۱۰ متغیر است، که نمرات بالاتر نشان دهنده خونریزی بدتر است. نقاط نشان دهنده میانگین تغییر و میلههای 𝙸 نشان دهنده انحراف معیار هستند.
نتیجهگیری: مشخصات ایمنی انگازرتیب مشابه دارونما بود، به جز بثورات خفیف تا متوسط، که در بیشتر بیمارانی که به دریافت دارو ادامه دادند، برطرف شد. درمان با انگازرتیب با کاهش فراوانی و مدت خونریزی بینی همراه بود.
N Engl J Med 2025;393:2131-2141. November 26, 2025. VOL. 393 NO. 21
