John E.J. Rasko, M.B., B.S., Ph.D. , Benjamin J. Samelson-Jones, M.D., Ph.D., Lindsey A. George, M.D
هموفیلی B، یک اختلال مرتبط با کروموزوم X ناشی از کمبود فعالیت فاکتور انعقادی IX، می‌تواند منجر به خونریزی خود به خودی مادام‌العمر یا خونریزی بیش از حد پس از آسیب یا جراحی شود. تاریخچه طبیعی هموفیلی شدید B شامل ایجاد آرتروپاتی ناتوان‌کننده در نتیجه همارتروزهای مکرر است.
مراقبت استاندارد کنونی برای هموفیلی B، پیشگیری از طریق تجویز داخل وریدی اپیزودیک فاکتور IX خارجی است که منجر به فراز و فرود سطح فاکتور IX می شود. اگر چه در کاهش حوادث خونریزی و کاهش آسیب طولانی مدت مفصل موثر است، جایگزینی فاکتور IX نیاز به درجه بالایی از پایبندی دارد. ناقل‌های ویروس مرتبط با آدنو نوترکیب (AAV) فرصتی را برای ایجاد درمان‌های تغییردهنده بیماری برای اختلالات مونوژنیک ارثی، از جمله هموفیلی، فراهم می‌کنند. یک کارآزمایی قبلی AAV که در آن از نوع وحشی F9 استفاده شد، وجود بادوام فاکتور IX را به مدت ۱۰ سال پس از درمان نشان داد، و با مشاهده ادامه داشت، اما میانگین فعالیت فاکتور IX در محدوده متوسط (<5٪) باقی ماند.
Fidanacogene elaparvovec دارای یک کپسید AAV کبدی و یک ترانس ژن فاکتور IX با فعالیت بالا است که FIX-R338L (همچنین به عنوان FIX-Padoa شناخته می شود) را کد می کند.
FIX-R338L یک نوع طبیعی با یک جایگزین اسید آمینه است. از آنجایی که FIX-R338L منجر به افزایش فعالیت اختصاصی فاکتور IX به میزان ۸ تا ۱۲ و در نتیجه کاهش دوز ناقل مورد نیاز برای رسیدن به سطوح فعالیت فاکتور IX به صورت معنی دار از نظر بالینی می شود، به طور گسترده برای انتقال ژن هموفیلی B مورد استفاده قرار گرفته است.
یک مطالعه فاز ۱-۲a ایمنی، عوارض جانبی و فارماکوکینتیک بیان fidanacogene elaparvovec را در شرکت‌کنندگان مبتلا به هموفیلی B شدید یا متوسط مورد ارزیابی قرار داد. پس از ۱ سال پیگیری، ۱۰ شرکت‌کننده اول بیان فاکتور IX را در هموفیلی B خفیف (۵ تا ۴۰ درصد از حد طبیعی) تا حد نرمال (۵.۰) حفظ کردند. این نتایج نشان داد که یک ناقل بسیار کارآمد که در دوزهای پایین تجویز می‌شود، می‌تواند به بیان فاکتور IX درمانی دست یابد و در عین حال خطر پاسخ ایمنی مبتنی بر کپسید AAV را به حداقل برساند. در اینجا، داده‌هایی را از یک گروه گسترده از ۱۵ شرکت‌کننده از مطالعه فاز ۱-۲a، شامل داده‌های ۱۴ شرکت‌کننده که در مطالعه پیگیری طولانی‌مدت ثبت‌نام کرده‌اند (مدت کل مطالعه حداکثر تا ۶ سال) ارائه می‌کنیم.
سطوح آلانین آمینوترانسفراز و فعالیت فاکتور IX (جمعیت ایمنی).
فعالیت فاکتور IX توسط آزمایشگاه مرکزی با روش انعقاد یک مرحله ای مبتنی بر Actin FSL تعیین شد. در روز ۸۶۹، در ۱۴شرکت‌کننده، نتیجه آزمایشگاه مرکزی اصلی ۵۹.۸% برای فعالیت فاکتور IX داشت. آزمایش مکرر بر روی نمونه پلاسمای اضافی از همان تاریخ نتیجه ۱۸.۲٪ را ایجاد کرد. (اطلاعات تکمیلی در روایت های شرکت کننده در پیوست تکمیلی ارائه شده است.) داده های شرکت کنندگان ۱ تا ۱۰ از پایه تا سال ۱ قبلاً گزارش شده بود. تمام شرکت‌کنندگانی که fidanacogene elaparvovec دریافت کردند و به پیگیری طولانی‌مدت رضایت دادند، در جمعیت ایمنی قرار گرفتند. ALT نشان دهنده آلانین آمینوترانسفراز و حد بالایی ULN از محدوده طبیعی است.
نرخ سالانه رویدادهای خونریزی درمان شده (جمعیت ایمنی).
میزان خونریزی سالانه به صورت زیر محاسبه می شود: (تعداد وقایع خونریزی درمان شده تقسیم بر تعداد روزهای در دوره مشاهده) ×۳۶۵.۲۵ روز. دوره های خونریزی بعد از عمل مستثنی هستند. ۸ شرکت کننده در پیگیری طولانی مدت شرکت نکرد.
درمان با fidanacogene elaparvovec، یک ناقل ویروس مرتبط با آدنو (AAV) نوترکیب که برای درمان هموفیلی B توسعه یافته است، منجر به بیان پایدار نوع فاکتور IX با فعالیت بالا (FIX-R338L، یا FIX-Padua) در یک مطالعه فاز ۱-۲a شد. ایمنی و اثربخشی طولانی مدت این درمان مشخص نیست.
روش‌ها در یک مطالعه ۱۲ ماهه، ۱۵ شرکت‌کننده با هموفیلی B شدید یا متوسط شدید (فعالیت انعقادی فاکتور IX، ≤۲ درصد از مقدار طبیعی) فیداناکوژن elaparvovec را با دوز ۵×۱۰۱۱ ژنوم ناقل (vg) به ازای هر کیلوگرم وزن بدن دریافت کردند. پس از آن، شرکت کنندگان می توانند در یک مطالعه پیگیری ۵ ساله ثبت نام کنند. نقاط پایانی ایمنی شامل عوارض جانبی و تغییرات در اقدامات آزمایشگاهی بود. نقاط پایانی اثربخشی شامل نرخ سالانه رویدادهای خونریزی درمان شده (نرخ خونریزی سالانه) و فعالیت فاکتور IX بود.
نتایج در مجموع ۱۴ شرکت کننده رضایت دادند و حداقل ۳ سال پیگیری را تکمیل کردند (میانگین، ۵.۵؛ محدوده ۳ تا ۶). مشارکت کننده ۸ در فالو آپ طولانی حضور نداشت. هیچ یک از شرکت کنندگان عوارض جانبی مرتبط با درمان را پس از سال ۱ گزارش نکردند. در طول پیگیری، ۹ عارضه جانبی جدی در ۴ شرکت کننده مشاهده شد. هیچ کدام ترومبوتیک یا مرتبط با درمان نبودند. هیچ مهارکننده فاکتور IX شناسایی نشد.
در طول پیگیری، میانگین فعالیت فاکتور IX در محدوده هموفیلی خفیف بود. میانگین میزان خونریزی سالانه کمتر از ۱ بود و ۱۰ شرکت کننده هیچ دوره خونریزی درمان شده ای نداشتند. سونوگرافی های نظارتی کبد که از سال ۱ به بعد به دست آمد، شواهدی از سرطان را نشان نداد، اما استئاتوز را در ۴ شرکت کننده که افزایش وزن و سطوح آمینوترانسفراز بالا داشتند (حداکثر سطح آلانین آمینوترانسفراز، ۷۷ واحد در لیتر) نشان داد. یکی از شرکت کنندگان با سابقه هپاتیت C، هپاتیت B، عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی و شاخص توده بدنی بالا، پیشرفت فیبروز پیشرفته کبدی زمینه ای داشت. در مجموع ۱۳ عمل جراحی در ۸ شرکت کننده انجام شد. فاکتور اگزوژن IX برای ۱۰ روش تجویز شد و هیچ عارضه خونریزی غیرمنتظره ای رخ نداد.
ConclusionsFidanacogene elaparvovec با عوارض جانبی بدون یا فقط با درجه پایین در یک دوره ۳ تا ۶ ساله همراه بود. اثربخشی در درازمدت در ۵×۱۰۱۱ Vg در هر کیلوگرم حفظ شد، که یکی از پایین‌ترین دوزهای داخل وریدی AAV برای هر نشانه‌ای است.
N Engl J Med 2025;392:1508-1517.April 16, 2025. VOL. 392 NO. 15
