Georgina V. Long, M.D., Ph.D, Axel Hauschild, M.D., Mario Santinami, M.D., John M. Kirkwood, M.D
ترکیبی از دابرافنیب عامل هدفمند BRAF و ترامتینیب مهارکننده MEK یک درمان کمکی استاندارد برای بیماران مبتلا به ملانوم مرحله III جهش یافته BRAF V600 است. درمان‌های هدفمند BRAF و مهارکننده‌های تک عاملی، مانند مهارکننده‌های آنتی‌ژن ۴ سیتوتوکسیک لنفوسیت T و مهارکننده‌های پروتئین مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده ۱ (PD-1)، چشم‌انداز درمان را برای مرحله IV و برداشتن ملانوم مرحله III تغییر داده‌اند. درمان کمکی با درمان‌های هدفمند BRAF بقای بدون عود و بقای بدون متاستاز به نقاط دوردست را در این جمعیت بیمار افزایش داده است.
کارآزمایی COMBI-AD طی ۱۲ ماه دبرافنیب به همراه ترامتینیب را در مقایسه با دارونما، به عنوان درمان کمکی در بیماران مبتلا به ملانوم مرحله III برداشته شده با جهش BRAF V600 ارزیابی کرد. تجزیه و تحلیل موقت منتشر شده قبلی از کارآزمایی نشان داد که دبرافنیب به همراه ترامتینیب منجر به کاهش قابل توجهی در خطر عود نسبت به دارونما شد. بر اساس این نتایج، استفاده از دبرافنیب به همراه ترامتینیب در بسیاری از کشورها از جمله ایالات متحده، به عنوان درمان کمکی برای بیماران مبتلا به ملانوم با جهش BRAF V600 تایید شده است. نتایج مشابهی در عمل بالینی در دنیای واقعی گزارش شده است.
در یک تجزیه و تحلیل موقت از پیش تعیین شده از کارآزمایی COMBI-AD، بقای کلی در ۳ سال با دابرافنیب به همراه ترامتینیب ۸۶% و با دارونما ۷۷% بود (۰.۵۷؛ ۰.۴۲ تا ۰.۷۹ ؛۵P=0.0006). با این حال، تفاوت بین گروه ها از مرز تحلیل میانی از پیش تعیین شده P=0.000019 عبور نکرد. در اینجا، نتایج نهایی کارآزمایی COMBI-AD را گزارش می‌کنیم، از جمله نتایج برای بقای کلی، بقای خاص ملانوم، بقای بدون عود، بقای دور بدون متاستاز، و ایمنی پس از یک پیگیری طولانی‌مدت بیش از ۸ سال است.
نتایج ۵ ساله این کارآزمایی نشان داد که درمان کمکی با دابافنیب به همراه ترامتینیب منجر به بقای طولانی‌تر بدون عود و بقای دور بدون متاستاز نسبت به دارونما در بیماران مبتلا به ملانوم مرحله III جهش یافته BRAF V600 شد. داده های طولانی مدت مورد نیاز بود، از جمله داده های مربوط به بقای کلی.
مواد و روش ها: ما به طور تصادفی ۸۷۰ بیمار مبتلا به ملانوم مرحله III برداشته شده با جهش BRAF V600 را برای دریافت ۱۲ ماه دابرافنیب (۱۵۰ میلی گرم دو بار در روز) به همراه ترامتینیب (۲ میلی گرم یک بار در روز) یا دو دارونمای مشابه قرار دادیم. در اینجا، نتایج نهایی این کارآزمایی را گزارش می‌کنیم، از جمله نتایج برای بقای کلی، بقای خاص ملانوم، بقای بدون عود، و بقای بدون متاستاز از راه دور.
نتایج: میانگین مدت پیگیری برای دبرافنیب به همراه ترامتینیب ۸.۳۳ سال و برای دارونما ۶.۸۷ سال بود. تخمین‌های کاپلان مایر برای بقای کلی، دبرافنیب به همراه ترامتینیب را نسبت به دارونما ترجیح می‌دهد، اگرچه این مزایا معنی‌دار نبود. مزیت بقای ثابتی در چندین زیرگروه از پیش تعیین شده مشاهده شد. از جمله ۷۹۲ بیمار مبتلا به ملانوم با جهش BRAF V600E (0.58 تا ۰.۹۶). بقای بدون عود و همچنین بقای بدون متاستاز دور، دبرافنیب به همراه ترامتینیب را بر دارونما ترجیح داد .هیچ سیگنال ایمنی جدیدی گزارش نشد، یافته ای که با گزارش های آزمایشی قبلی مطابقت دارد.
نتیجه گیری: پس از نزدیک به ۱۰ سال پیگیری، درمان کمکی با دبرافنیب به همراه ترامتینیب با بقای بدون عود بهتر و بقای بدون متاستاز دورتر نسبت به دارونما در میان بیماران مبتلا به ملانوم مرحله III برداشته شده همراه بود. تجزیه و تحلیل بقای کلی نشان داد که خطر مرگ با درمان ترکیبی ۲۰% کمتر از دارونما بود، اما فایده آن معنادار نبود. در میان بیماران مبتلا به ملانوم با جهش BRAF V600E، نتایج نشان می دهد که خطر مرگ با درمان ترکیبی ۲۵% کمتر است.
N Engl J Med 2024; Published June 19, 2024
