مترجم: فاطمه عطارزاده– ارشد بیوشیمی
ما نتایج پیگیری ۶۰ ماهه از مرد ۶۳ ساله‌ای را گزارش می‌کنیم که پس از انجام پیوند سلول های خونساز (HCT) برای درمان لوسمی میلوژن حاد (AML) مشخص شد که فاقد عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی نوع ۱ (HIV-1) است.
پیوند از یک اهدا کننده با جهش Δ۳۲ به دست آمد که باعث حذف CCR5 (CCR5-Δ۳۲/Δ۳۲) می شود که با مقاومت در برابر عفونت HIV-1 مرتبط است. در زمان این پیگیری، بیمار به مدت ۳۵ ماه پس از قطع درمان ضدرتروویروسی از عفونت HIV-1 عاری بود. بیمار ۳۱ سال قبل از انجام پیوند، مبتلا به عفونت HIV-1 شده بود و به دلیل سن بالاتر، بر خلاف سایر دریافت کنندگان HCT که کنترل طولانی مدت HIV-1 داشتند، تهویه‌سازی با شدت کاهش‌یافته بدون کاهش سلولهای T دریافت کرده بود.
این بیمار که از سال ۱۹۹۷ در حین دریافت درمان ضد رتروویروسی، سابقه سطوح غیرقابل شناسایی RNA HIV-1 را داشت، پس از شیمی درمانی از لوسمی حاد میلوژنیک نجات یافته و درمان شد. پیوند سلولهای خونساز برای درمان لوسمی حاد میلوژنیک توصیه شد و یک اهداکننده CCR5-Δ۳۲/Δ۳۲ شناسایی شد. بیمار گیرنده های CCR5 هموزیگوت نوع وحشی و عمدتاً ویروس R5 داشت. پس از تایید هیئت بازبینی سازمانی در مرکز ملی پزشکی شهر امید، بیمار به آزمایش ذخیره و در نهایت قطع درمان ضدرتروویروسی خود برای ارزیابی بهبودی HIV رضایت داد.
شکل. دوره درمان و مطالعات ایمونولوژیک بیمار.
پانل A تعداد CD4 بیمار (خط نارنجی) و HIV RNA (نقاط آبی) را در طول زمان نسبت به درمان با شیمی درمانی القایی، دوره پیوند سلول های خونساز (HCT) برای درمان لوسمی میلوژن حاد (AML) و وقفه نشان می دهد. درمان ضد رتروویروسی (ART). همچنین تجزیه و تحلیل ذخیره HIV-1 با واکنش زنجیره ای پلیمراز دیجیتال قطره ای بر روی DNA و RNA سلولی بیمار در نقاط زمانی مشخص شده در نمونه های سلول های تک هسته ای خون محیطی (PBMCs) (پانل B) و نمونه های بیوپسی بافت رکتوم (پانل C) نشان داده شده است. داده ها تعداد کپی ها را در هر ۱ میلیون سلول CD4 T نشان می دهد. پانل D چالش HIV را در ۱۲ ماه پس از قطع درمان نشان می دهد. PMBC های فاقد CD8 با سویه های HIV BaL (R5)، NL4-3 (X4) و ۸۹.۶ (R5X4) به چالش کشیده شدند و سطوح HIV p24 با روش ایمونوسوربنت متصل به آنزیم در سوپرناتانت های کشت به صورت تکراری اندازه گیری شد. پانل E پاسخ سلول های T را به تحریک توسط سیتومگالوویروس (CMV) و پپتید HIV با استفاده از سنجش جریان نشانگر فعال سازی (AIM) در ۱۲ ماه پس از قطع درمان نشان می دهد. نمونه های PBMC با استخرهای پپتیدی مربوطه به مدت ۲۰ ساعت کشت داده شدند. سلول های CD4 T پاسخگوی ویروسی با توجه به بیان CD25 و OX-40 و سلول های CD8 T با توجه به بیان CD25 و CD137 تعریف شدند. COH Pt نشان‌دهنده بیمار مطالعه شهر امید است، DC’d متوقف شده، DTG دولوتگراویر، FTC emtricitabine، آنتی ژن اختصاصی گروه Gag، اهداکننده سالم HD، شرطی‌سازی با شدت کاهش یافته RIC، RNA msTat/Rev ضربدری کدکننده برای فعال‌سازی رونویسی (T) و تنظیم کننده بیان پروتئین های ویریون (Rev)، TAF تنوفوویر آلافنامید، و usGag unsliced RNA کد کننده Gag.
پیوند سلولهای خونساز با فلودارابین و ملفالان و همچنین پروفیلاکسی سیرولیموس-تاکرولیموس در برابر بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) انجام شد (شکل A). بیمار و اهداکننده با توجه به آنتی ژن لکوسیت انسانی با ژنوتیپ های مختلف گیرنده های ایمونوگلوبولین مانند سلول کشنده (KIRs) همسان شدند. پس از انجام پیوند، بیوپسی مغز استخوان برای لوسمی حاد میلویید با کایمریزم کامل سلول اهداکننده منفی بود. پس از واکسیناسیون، ایمنی نسبت به ویروس هپاتیت B مشخص شد.
سطوح RNA HIV-1 هم قبل و هم بعد از پیوند غیرقابل تشخیص بود. DNA HIV در سلولهای تک هسته‌ای خون محیطی (PBMCs) قبل از پیوند شناسایی شد و پس از آن عمدتاً در هر دو PBMC (شکل B) و در بافت روده (شکل C) قابل شناسایی نبود. بر اساس توصیه های منتشر شده، قطع درمان ضد رتروویروسی ۲۵ ماه پس از پیوند آغاز شد. از آن زمان، RNA HIV-1 و DNA و RNA سلولی غیرقابل شناسایی بوده است و تعداد CD4 از ۳۵۶ تا ۱۲۷۱ سلول در هر میکرولیتر متغیر بوده است.
پس از پیوند، آزمایش DNA پروویروسی دست نخورده، کاهش بیش از ۲ لاگ در کل پروویروس‌ها را نشان داد، بدون اینکه پروویروس دست نخورده و کل پس از قطع درمان شناسایی شوند. شش ماه پس از قطع درمان، سلولهای بیمار در برابر عفونت آزمایشگاهی ناشی از سویه‌های HIV-1 CCR5 مقاوم بودند، اما در برابر سویه‌های ویروس CXCR4 یا دوگانه استوایی مقاوم نبودند. در مقابل، سطوح آنتی ژن p24 قابل تشخیص در نمونه‌های PBMC فاقد CD8 به‌دست‌آمده از دو کنترل سالم ایجاد شد (شکل D). در مجموع ۱۲ ماه پس از قطع درمان، سلولهای T بیمار در پاسخ به دانه‌های CD3/CD28 و ترکیب پپتیدی سیتومگالوویروس (CMV) فعال شدند، در حالی که هیچ پاسخی با مخلوط پپتید HIV مشاهده نشد که نشان‌دهنده قرار گرفتن در معرض سلولهای T بیمار با CMV بود. اما نه به HIV (شکل E).
در زمان ارائه این گزارش، بیمار در حالی که درمان موضعی برای GVHD خوراکی دریافت می‌کند، در حال بهبودی از HIV و لوسمی حاد میلویید است. خون، مغز استخوان و محل‌های ذخیره او با سلولهای اهداکننده CCR5-Δ۳۲/Δ۳۲ به کایمریسم کامل تبدیل شدند. این مورد نشان داده است که بیماران مسن‌تری که تحت پیوند با شدت کاهش یافته برای درمان سرطان قرار می‌گیرند، ممکن است از عفونت HIV-1 درمان شوند.
Jana K. Dickter, M.D. Ahmed Aribi, M.D. Angelo A. Cardoso, M.D., Ph.D
N Engl J Med 2024; 390:669-671. February 15, 2024
