Kirithiga Ramalingam, MD; Rachel Woody, BA; Alexa Glencer, MD
آیا ایمونوتراپی داخل توموری برای کارسینوم مجرای پرخطر درجا (DCIS) ایمن است و آیا سیگنالی از اثربخشی وجود دارد؟
در این کارآزمایی بالینی غیرتصادفی فاز ۱، ایمونوتراپی داخل توموری با پمبرولیزوماب و پیام رسان RNA-2752 با علائم آنفولانزا و واکنش های موضعی درجه ۱ یا ۲ بدون اثرات سمی جدی سیستمیک همراه بود و منجر به نرخ پاسخ کلی ۸۰% شد. همه بیماران با DCIS ERBB2 مثبت یا گیرنده هورمونی منفی، حداقل یک پاسخ نسبی را تجربه کردند، با یک سوم بهبود کامل تومور، و سلول‌های ایمنی پایه بالا با پاسخ همراه بود.
معنی: ایمونوتراپی داخل توموری برای DCIS پرخطر، در این مطالعه، ایمن به نظر می‌رسد و سیگنال اثربخشی امیدوارکننده‌ای را نشان می‌دهد و مطالعات بیشتری را برای بهینه‌سازی پاسخ و تعیین اثربخشی طولانی‌مدت تضمین می‌کند.
اهمیت: ایمونوتراپی داخل توموری که از ویژگی‌های بیولوژیکی کارسینوم مجرای پرخطر در محل (DCIS) استفاده می‌کند، ممکن است بتواند وسعت درمان جراحی را کاهش دهد و یک رویکرد جایگزین برای بهبود نتایج بیمار ارائه دهد.
هدف: تعیین اینکه آیا ترکیبی از ایمونوتراپی داخل توموری می تواند سلول های ایمنی را برای کوچک کردن یا حذف DCIS پرخطر فعال کند.
طراحی، محیط و شرکت کنندگان: این کارآزمایی بالینی غیرتصادفی با برچسب باز فاز ۱ در یک مرکز دانشگاهی، ایمنی و اثربخشی ایمونوتراپی داخل توموری را در بیماران مبتلا به DCIS پرخطر، که به عنوان حداقل ۲ مورد از موارد زیر تعریف شده است، آزمایش کرد: کمتر از ۴۵ سال، اندازه تومور بیشتر از ۵ سانتی متر، توده با درجه بالا، قابل لمس، گیرنده هورمونی (HR) منفی یا ERBB2 مثبت بود. بیماران بین ۸ ژوئن ۲۰۲۱ و ۱۳ دسامبر ۲۰۲۲ ثبت نام کردند.
مداخله: پمبرولیزوماب (پروتئین ۱ ضد مرگ سلولی برنامه ریزی شده)، دوز از ۲ میلی گرم تا ۸ میلی گرم، و mRNA-2752 (ترکیبی از mRNA های اینترلوکین [IL]-23، IL-36γ و OX40L)، دوز از ۱ میلی گرم تا ۴ میلی گرم، به صورت داخل تومور، با ۲ تا ۴ دوز به فاصله ۲ تا ۳ هفته.
پیامدها و اقدامات اصلی: هدف اولیه، ارزیابی ایمنی و تحمل تزریق داخل توموری پمبرولیزوماب و mRNA-2752 بود. اهداف ثانویه، ارزیابی پاسخ‌های رادیولوژیک و پاتولوژیک و تفاوت‌های ایمونولوژیکی و بافت‌شناسی در ریزمحیط تومور پس از درمان بود.
نتایج: ۱۰ بیمار زن مبتلا به DCIS پرخطر (سن متوسط، ۴۶ سال) وارد مطالعه شدند. اندازه متوسط (محدوده) تومور ۵.۳ سانتی متر (۱.۰-۱۰.۰) بود. پنج تومور HR منفی ERBB2 مثبت بودند. ۲ HR منفی ERBB2 منفی; ۲ HR مثبت ERBB2 منفی. و ۱ HR مثبت ERBB2 مثبت. از تمام بیماران تحت درمان، ۸ نفر از ۱۰ نفر به درمان پاسخ دادند و هر ۸ بیمار ERBB2 مثبت یا DCIS HR منفی داشتند. سه بیمار پاسخ کامل داشتند. سه بیمار با نتایج بیوپسی هسته پس از درمان منفی، جراحی را رد کردند و پس از ۱ تا ۲ سال عاری از بیماری باقی ماندند. رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس چندگانه نشان داد که سطوح پایه بالای لنفوسیت‌های نفوذکننده تومور و سلول‌های مثبت لیگاند ۱ مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده (ایمنی یا تومور) با پاسخ درمانی بهتری همراه است. همه بیماران تا یک هفته تب، کسالت، علائم آنفولانزا، آدنوپاتی زیر بغل، اریتم، تورم محل تزریق و تورم در پستان را تجربه کردند. یک بیمار به مدت ۳ ماه کهیر متناوب داشت. دوز از ۸ میلی گرم به ۲ میلی گرم برای پمبرولیزوماب و ۴ میلی گرم به ۱ میلی گرم برای mRNA-2752 برای بهبود تحمل کاهش یافت. دوز ترکیبی توصیه شده نهایی پمبرولیزوماب، ۴ میلی گرم، با mRNA-2752، ۱ میلی گرم است.
نتیجه‌گیری و ارتباط در این کارآزمایی بالینی غیرتصادفی فاز ۱، نتایج نشان می‌دهد که تزریق داخل توموری پمبرولیزوماب و mRNA-2752 بی‌خطر بوده و ممکن است باعث رگرسیون سریع DCIS پرخطر با ارتشاح‌های ایمنی بالا شود. این یافته ها مستلزم تحقیقات بیشتر است و مطالعات در حال انجام است.
JAMA Oncol. January 16, 2025. doi:10.1001/jamaoncol.2024.5927
