Nedim Hadžić, M.D. Austen Worth, M.D., Ph.D. Sanjay Bansal, M.D
هپاتیت خودایمنی در حدود ۸۰ تا ۹۰ درصد از کودکان تحت درمان به خوبی با گلوکوکورتیکوئیدهای دوز کم و آزاتیوپرین یا مایکوفنولات سرکوب شده و پاسخ می دهد. در کودکان مبتلا به بیماری مقاوم به درمان، سیکلوسپورین، تاکرولیموس، ریتوکسیماب و عوامل بیولوژیک با نتایج متفاوتی آزمایش شده اند.
در اینجا، یک مورد دختر ۲۱ ماهه ای را گزارش می کنیم که با زردی، خستگی و سطوح غیر طبیعی آمینوترانسفراز مراجعه کرده بود و تشخیص هپاتیت خودایمنی نوع II و کم کاری تیروئید خود ایمنی (تیتر آنتی بادی های میکروزومی کبد-کلیه [LKM]) 1:10،۵۲۰؛ و تست مثبت برای اتوآنتی بادی های گیرنده آنتی تیروتروپین) از او دریافت شد. نتایج روی بیوپسی اولیه کبد، هپاتیت خود ایمنی را تایید کرد (شکل ۱A). او شروع به دریافت پردنیزولون با دوز ۲ میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن کرد، اما پس از ۶ هفته درمان، پاسخ بیوشیمیایی نداشت. سپس شروع به دریافت آزاتیوپرین (۲ میلی گرم در کیلوگرم) کرد که در نهایت با مایکوفنولات (۴۰ میلی گرم در کیلوگرم) جایگزین شد. پس از ۶ ماه درمان، بیمار سه دوره دیگر عود شدید بیوشیمیایی داشت که برای آن دوز بالای گلوکوکورتیکوئید دریافت کرد. بیوپسی های موقت کبد، هپاتیت خودایمنی ناقص درمان شده را نشان داد (شکل ۱B و ۱C).
شکل ۱. نمونه های بیوپسی به دست آمده از یک بیمار مبتلا به هپاتیت خود ایمنی.
نمونه بیوپسی که در زمان مراجعه و ۲۱ ماهگی بیمار به دست آمد، هپاتیت کلستاتیک مزمن با فعالیت لنفوسیت ها و سلول های پلاسما را نشان داد (پانل A، پیکان؛ رنگ آمیزی هماتوکسیلین و ائوزین) نکروز همریز پاناسینار وجود داشت. ورید مرکزی (CV) و ورید باب (PV) برای ارائه نشانه های بافت شناسی برچسب گذاری شده اند. پل فیبروز پس از نکروز ایجاد شد (پانل A، قسمت بالایی [لکه قرمز پیکروسیریوس]؛ قسمت پایینی جزئیات سطح بالایی را با رنگ هماتوکسیلین و ائوزین نشان می دهد). نمونه بیوپسی که ۸ ماه بعد به دست آمد، هپاتیت پره تولوبولار مزمن در حال آغاز را با همزمان با نواحی نکروز پاناسینار و نواحی فیبروز مشابه با یافته های نمونه بیوپسی را نشان داد (پانل B، تصویر اصلی [بزرگنمایی، ۱۰۰×] و ورودی [بزرگنمایی، ۴۰×]؛ رنگ قرمز پیکروسیریوس) را نشان داد.
نمونه بیوپسی که در پیگیری ۶ ماه بعد بدست آمد، هپاتیت مزمن پیشرونده را با کانون پل فیبروز (پانلC ، تصاویر چپ و مرکز [نمایش مکان‌های مختلف فیبروز تکه‌ای در کبد؛ رنگ‌آمیزی هماتوکسیلین و ائوزین] و تصویر سمت راست [پیکروسیریوس قرمز] نشان داد).
نمونه بیوپسی که پس از شروع درمان با باریسیتینیب به دست آمد، هیچ التهاب قابل ملاحظه (پانل D، تصویر اصلی؛ رنگ آمیزی هماتوکسیلین و ائوزین)، فیبروز خفیف پورتوسپتال و اطراف وریدی (پانل D، داخل، رنگ قرمز پیکروسیریوس قرمز) را نشان نداد.
همانطور که قبلا گزارش شده بود، بیمار دارای یک نوع بیماریزای c.821G→A p.(Arg274Gln) هتروزیگوت در ژن رمزکننده مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی ۱ (STAT1) بود. آزمایشات بیمار به طور مکرر فسفوریلاسیون بالای STAT1 را در مقایسه با افراد سالم نشان داد (شکل S1). یافته‌هایی که نقص اتوزومال غالب در افزایش عملکرد STAT1 را تأیید کردند. چهارده ماه پس از تشخیص هپاتیت خودایمنی، درمان با باریسیتینیب، مهارکننده ژانوس کیناز ۱ (JAK1) و ۲ (JAK2) (4 میلی گرم در روز) برای تقویت اثر گلوکوکورتیکوئید، شروع شد. گزارش های مهار JAK برای جهش های STAT Baricitinib به دلیل حداقل متابولیسم کبدی و دفع کلیوی نسبت به سایر مهارکننده های JAK انتخاب شد. در عرض چند هفته، سطح آمینوترانسفراز بیمار عادی شد.
شکل S1: خط سیاه، لنفوسیت های ۸ مولد نشده. خط سبز، s8mula8on با IFNα. اجراهای جداگانه قبل از شروع بازدارنده JAK (1a/b) و یک بازدارنده JAK (1c/d).
۴۴ ماه پس از تشخیص، نتایج آزمایش‌های بیوشیمیایی کبد طبیعی بود و قطر طحال بیمار از ۱۱.۰ سانتی‌متر به ۷.۱ سانتی‌متر کاهش یافته بود. با این حال، آزمایش آنتی بادی های ضد LKM به شدت مثبت باقی ماند. نمونه بیوپسی کبد که ۴ ماه پس از شروع درمان با بارسیتینیب به دست آمد، عدم وجود التهاب قابل توجه همراه با فیبروز خفیف باقیمانده را نشان داد (شکل ۱D).
مایکوفنولات او قطع شد وبه دریافت روزانه بارسیتینیب (۸ میلی گرم) و پردنیزولون (۲.۵ میلی گرم) همراه با فلوکونازول و آزیترومایسین برای پیشگیری از عفونت ادامه می دهد.
سیستمSTAT وابسته به JAK مسیرهای پیام رسانی درون سلولی ضروری را تشکیل می دهد که فسفوریلاسیون و تحریک سیتوکین های مختلف پیش التهابی، اینترلوکین ها و فاکتورهای رشد را القا می کند. نسبت سلول های T تولید کننده اینترلوکین ۱۷ و تولید کننده اینترلوکین ۲۲ در بیماران مبتلا به جهش های افزایش عملکرد STAT1 به طور قابل توجهی کاهش یافته است که ممکن است به مشاهدات کلاسیک ایمونوپاتولوژیک کاهش تعداد و اختلال در عملکرد سلول های T تنظیمی در بیماران مبتلا به هپاتیت خودایمنی درمان نشده یا عود شده مرتبط باشد.
هپاتیت خودایمنی یک پاتوژنز ژنتیکی و محیطی پیچیده دارد، اما احتمال یک نوع ژنتیک زمینه ای تنظیم ایمنی در نسبتی از موارد مقاوم به درمان وجود دارد. چنین بیمارانی به جای افزایش غیرانتخابی پاسخ ضد التهابی، از تجزیه و تحلیل ژنتیکی و درمان های ایمنی هدفمندتر بهره مند می شوند.
N Engl J Med 2024; 390:284-286. January 18, 2024
