مترجم: فاطمه عطارزاده – ارشد بیوشیمی
بیماری قلبی عروقی همچنان علت اصلی مرگ و میر و عوارض در ایالات متحده است. اخیراً نشان داده شده است که لیپوپروتئین(a) (Lp[a]) یک عامل خطر اصلی برای بیماریهای قلبی عروقی با ویژگیهای منحصر به فرد بسیاری است (شکل) (جدول). در برخی شرایط بالینی، غلظتهای بالا ممکن است آتروژنیکتر از لیپوپروتئین با چگالی کم LDL-c باشند.
Lp(a) در درجه اول ارثی است، بنابراین تغییرات سبک زندگی سطح گردش خون آن را کاهش نمیدهد. گزارش شده است که استاتینها، محبوبترین داروهای ضد تصلب شرایین، غلظت Lp(a) را به میزان متوسطی افزایش میدهند. بنابراین، از رویکردهای دیگری برای کاهش غلظت Lp(a)، از جمله نیاسین، استروئیدهای آنابولیک و آفرزیس، استفاده شده است. متأسفانه، این رویکردها از عواقب نامطلوب بسیاری، از جمله هزینه بالا، عوارض جانبی عمده و ناراحتی بیمار، رنج میبرند. در نتیجه، کاهش Lp(a) با روشهای پزشکی، علیرغم محدودیتهای فعلی ذکر شده در بالا، چالشی برای همه پزشکان است. چندین داروی جدید در حال آزمایشهای بالینی هستند، اما هیچکدام تأییدیه FDA را برای استفاده در بیماران دریافت نکردهاند. حتی زمانی که تأیید شوند، هزینه آنها احتمالاً برای بسیاری از افراد گزاف خواهد بود.
شکل: مقایسه یک ذره لیپوپروتئین(a) Lp(a) و یک ذره لیپوپروتئین با چگالی کم. هر دو ذره شامل یک لیپوپروتئین آپو B هستند. ذره Lp(a) همچنین حاوی تعداد متغیری از تکرارهای KIV (کرینگل) است. این کرینگلها خواص اضافی مربوط به افزایش التهاب و انعقاد خون را فراهم میکنند.
جدول: درک ویژگیهای منحصر به فرد Lp(a) منجر به بهبود گزینههای درمانی و کاهش خطر قلبی عروقی خواهد شد.
برای آیندهای قابل پیشبینی، یک رویکرد جایگزین برای کاهش خطر قلبی عروقی ناشی از افزایش قابل توجه Lp(a) مورد نیاز است. در یک طرح مطالعه تصادفیسازی مندلی زیبا، برگس و همکارانش کاهش خطر نسبی Lp(a) را در مقابل کاهش خطر LDL-c توسط استاتینهای با قدرت بالا در یک گروه بزرگ از افراد مقایسه کردند. این نویسندگان میزان تغییر در Lp(a) مورد نیاز برای داشتن همان ارتباط با کاهش خطر قلبی عروقی مشاهده شده با لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-c) را تخمین زدند. کاهش LDL-c با استاتین ۳۸.۶۷ میلیگرم در دسیلیتر (۱.۰ میلیمول) بود، عددی که منجر به کاهش بالینی قابل توجه در خطر قلبی عروقی میشود. اساس این فرض، یک متاآنالیز بود که ۱۳۴۵۳۷ فرد تحت درمان با استاتین برای بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک را بررسی کرد. هنگامی که LDL-c تقریباً ۳۸ میلیگرم در دسیلیتر کاهش یافت، کاهش مطلق در رویدادهای عروقی عمده ۱۱ مورد در هر ۱۰۰۰ نفر در طول ۵ سال بود. این کاهش در طیف وسیعی از غلظتهای LDL-c خطی بود و هیچ حد پایینتری برای سود شناسایی نشد. با در نظر گرفتن کاهش ۳۸mg/dL LDL-c به عنوان یک واحد خطر، کاهش معادل خطر قلبی عروقی با کاهش Lp(a) مستلزم کاهش غلظت Lp(a) به میزان ۱۰۰mg/dL است (مثلاً کاهش Lp(a) از ۲۰۰mg/dL به ۱۰۰mg/dL). بنابراین، درمانهای موجود در حال حاضر برای کاهش ۲۰، ۳۰ یا حتی ۵۰ درصدی Lp(a) اثرات حداقلی بر کاهش کلی خطر خواهند داشت.
یک رویکرد عملی برای کاهش خطر قلبی عروقی Lp(a)
یک رویکرد عملی برای کاهش خطر افزایش قابل توجه Lp(a) بیش از ۹۰mg/dL، کاهش شدید LDL-c با استاتینها و ازتیمایب به زیر ۵۰mg در روز است. شواهد زیادی وجود دارد که نشان میدهد کاهش LDL-c به آن سطح نه تنها عملی، بلکه مقرون به صرفه نیز هست. هیچ عارضه جانبی برای کاهش LDL-c به زیر ۵۰mg/dL وجود ندارد و هیچ حد پایینی برای سود حاصل از آن وجود ندارد. یک فرد به طور متوسط با LDL-c بین ۵۰-۷۰mg/dL متولد میشود. افراد مبتلا به هیپوبتالپوپروتئینمی غلظت LDL-c کمتر از ۵۰mg/dL دارند و هیچ عارضه جانبی ندارند. آزمایشهای بالینی با استفاده از مهارکنندههای PCSK9 اغلب LDL-c را کمتر از ۵۰mg/dL و بدون عوارض جانبی کاهش میدهند.
حمایت علمی از کاهش LDL-C برای کاهش خطر بیماریهای قلبی عروقی Lp(a)
سه مطالعه وجود دارد که تأثیر کاهش LDL را در حالتهای افزایش Lp(a) بر خطر تصلب شرایین بررسی کردهاند. تامپسون و همکارانش تأثیر کاهش Lp(a) و LDL-c با آفرزیس را در مقایسه با کاهش مساوی LDL-c به تنهایی با سیمواستاتین به همراه کلستیپول بررسی کردند. در این مطالعه، LDL-c با سیمواستاتین به همراه کلستیپول ۱۳۱mg/dL کاهش یافت، اما غلظت Lp(a) در مقایسه با آفرزیس که LDL-c را ۱۲۴mg/dL و Lp(a) را از ۴۳ به ۱۸ میلیگرم در دسیلیتر کاهش داد، ۲۵% افزایش یافت. با استفاده از آنژیوگرافی کمی کرونری، میانگین تغییرات در درصد تنگی رگ پس از ۲ سال درمان، چه بر اساس هر بیمار و چه بر اساس هر ضایعه، بین دو گروه درمانی تفاوت معنیداری نداشت. علاوه بر این، تغییرات در فراوانی پیشرفت، پسرفت یا عدم تغییر/پاسخ مختلط بین مردان و زنان تفاوتی نداشت. این مطالعه نتیجه گرفت که کاهش LDL-c به تنهایی به اندازه کاهش LDL-c و Lp(a) مفید است.
در یک پروتکل مطالعه متفاوت، آرمسترانگ و همکارانش اهمیت LDL-c را در افزایش بیماری عروق کرونر در گروهی از مردان مبتلا به تصلب شرایین کرونری اثبات شده با آنژیوگرافی بررسی کردند. در آن مطالعه، خطر مرتبط با Lp(a) و بیماری عروق کرونری اثبات شده با آنژیوگرافی به سطح همزمان LDL-c موجود وابسته بود، اما به عوامل خطر سنتی مانند سایر بخشهای لیپیدی، دیابت، فشار خون بالا و سیگار کشیدن بستگی نداشت. در غلظتهای LDL-c کمتر از میانه LDL-c(172mg/dL)، نسبت شانس خطر قلبی عروقی Lp(a) از ۱.۴۲ تا ۱.۶۷ متغیر بود، در حالی که بالاتر از میانه، نسبت شانس خطر از ۴.۵ تا ۶.۳ متغیر بود. نویسندگان نتیجه گرفتند که وقتی سطح بالای Lp(a) با سطح بالای LDL-c مرتبط باشد، خطر بیماری عروق کرونری اثبات شده با آنژیوگرافی بسیار بیشتر از زمانی است که سطح بالای Lp(a) به تنهایی افزایش یافته باشد. در نهایت، مطالعهای توسط ماهر و همکارانش اثرات کاهش LDL-c بالا بر سهم Lp(a) در خطر قلبی عروقی را بررسی کرد. در این تجزیه و تحلیل از یک کارآزمایی بالینی تصادفی، دوسوکور و کنترلشده با دارونما، ۱۴۶ مرد با لوواستاتین + نیاسین + کلستیپول یا با دارونما + کلستیپول تحت درمان قرار گرفتند. در ۴۰ بیمار با سطح Lp(a) در صدک ۹۰ یا بیشتر، اگر کاهش LDL-c حداقل بود، حوادث بیماری عروق کرونر مکرر (۳۹٪) بود، اما اگر کاهش LDL-c قابل توجه بود، تعداد آنها کم (۹٪) بود. این مطالعه از کاهش تهاجمی LDL-c در بیمارانی که همزمان Lp(a) و LDL-c بالا دارند، پشتیبانی میکند.
یک رویکرد بالینی به موقع برای Lp(a) بالا
تا زمانی که داروهای کاهنده Lp(a) خاص، مؤثر، ایمن و مقرون به صرفه در دسترس نباشند، مراقب باید بر کاهش LDL-c به حداکثر مقدار عملی تمرکز کند. با این حال، حتی زمانی که این داروها توسط FDA تأیید شوند، کاهش LDL-c به کمتر از ۵۰mg/dL مفید است. در ابتدا، باید ترکیبی از رزوواستاتین ۱۰mg در روز، ازتیمایب ۱۰mg در روز و یک رژیم غذایی کم کلسترول (کمتر از ۲۰۰mg در روز) تجویز شود. اگر این کار منجر به کاهش رضایتبخش غلظت LDL-c نشود، افزودن یک مهارکننده PCSK9 اغلب به هدف مورد نظر دست مییابد. به طور خلاصه، کاهش خطر افزایش Lp(a) لزوماً نیازی به کاهش غلظت Lp(a) ندارد، اما نیاز به کاهش قابل توجه غلظت LDL-c دارد.
David S. Schade, MD ∙ Allen Adolphe, MD ∙ Samuel Wann, MD ∙ Robert Philip Eaton, MD
The American Journal of Medicine. Volume 138, Issue 11. P1482-1484. November 2025
