درمان هدایت‌شده برای لوسمی لنفوسیتی مزمن

Talha Munir, Ph.D., Sean Girvan, M.Sc., David A. Cairns, Ph.D., Adrian Bloor, Ph.D., F.R.C.Path

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) تقریباً ۴.۶ نفر از هر ۱۰۰,۰۰۰ نفر را تحت تأثیر قرار می‌دهد. در بیماران مبتلا به CLL، سلول‌های B بدخیم به طور خودکار از طریق سیگنال‌دهی گیرنده سلول (BCR) B که توسط تیروزین کیناز بروتون (BTK) واسطه می‌شود، تکثیر می‌یابند.

همچنین به دلیل بیان بیش از حد پروتئین ضد آپوپتوز B-cell lymphoma 2ا(BCL2) دچار آپوپتوز نمی‌شوند. ایبروتینیب، یک مهارکننده خوراکی BTK، سیگنال‌دهی BCR را مسدود می‌کند و بنابراین تکثیر، مهاجرت و چسبندگی سلول‌های CLL را کاهش می‌دهد. ونتوکلاکس، یک مهارکننده خوراکی مولکول کوچک BCL2، منجر به آپوپتوز سلول‌های CLL می‌شود.

درمان مداوم با مهارکننده BTK با بهبود نتایج در بیماران مبتلا به CLL همراه بوده است، اما می‌تواند مقاومت و اثرات سمی ایجاد کند. از آنجایی که ایبروتینیب و ونتوکلاکس دارای مکانیسم‌های عمل مجزا هستند، ترکیب آنها در مدل‌های پیش‌بالینی و مطالعات بالینی بررسی شده است. درمان ایبروتینیب-ونتوکلاکس با مدت زمان ثابت منجر به بهبود بقای بدون پیشرفت و بقای کلی در مقایسه با کلرامبوسیل-اوبینوتوزوماب در بیماران بالای ۶۵ سال در مطالعه GLOW شد. نتایج مشابهی در بیماران جوان‌تر در گروه با مدت زمان ثابت در مطالعه فاز  ۲ CAPTIVATE گزارش شد. در مطالعه CLARITY، درمان ایبروتینیب-ونتوکلاکس با مدت زمان هدایت‌شده توسط ریشه‌کن کردن بیماری باقیمانده قابل اندازه‌گیری (MRD) نشان داد که چنین درمانی فردی در بیماران مبتلا به CLL عودکننده یا مقاوم امکان‌پذیر است.

آزمایش FLAIR شامل بیماران مبتلا به CLL درمان‌نشده قبلی، برای شامل شدن درمان ایبروتینیب-ونتوکلاکس هدایت‌شده با MRD، مونوتراپی ایبروتینیب هدایت‌شده با MRD، و درمان فلودارابین-سیکلوفسفامید-ریت uximabا(FCR) تطبیق داده شده است. یک تحلیل موقت از بقای بدون پیشرفت در این آزمایش نشان داد که نتایج ایبروتینیب-ونتوکلاکس برتر از FCR بود. در اینجا، ما نتایج یک تحلیل برنامه‌ریزی‌شده را ارائه می‌دهیم که ایبروتینیب-ونتوکلاکس هدایت‌شده با MRD را با ایبروتینیب به تنهایی و FCR با پیگیری طولانی‌مدت مقایسه می‌کند.

پیش‌زمینه: یک تحلیل موقت از بقای بدون پیشرفت در این آزمایش نشان داد که ایبروتینیب-ونتوکلاکس در بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) برتر از فلودارابین-سیکلوفسفامید-ریت uximabا(FCR) بود. اینکه آیا ایبروتینیب-ونتوکلاکس موثرتر از ایبروتینیب به تنهایی است، نامشخص است.

روش‌ها: در این کارآزمایی فاز ۳، چندمرکزی و بدون پوشش، ما بیماران مبتلا به CLL را به طور تصادفی به دریافت ایبروتینیب-ونتوکلاکس، ایبروتینیب به تنهایی، یا FCR اختصاص دادیم. نقاط پایانی اولیه شامل بیماری باقیمانده قابل اندازه‌گیری (MRD) غیرقابل تشخیص در مغز استخوان در عرض ۲ سال در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس در مقایسه با گروه ایبروتینیب به تنهایی و بقای بدون پیشرفت در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس در مقایسه با گروه FCR بود. یک نقطه پایانی ثانویه با قدرت آماری، بقای بدون پیشرفت در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس در مقایسه با گروه ایبروتینیب به تنهایی بود. سایر نقاط پایانی ثانویه شامل بقای کلی بود.

نتایج: در مجموع ۱۷۲ نفر از ۲۶۰ شرکت‌کننده در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس دارای MRD غیرقابل تشخیص در مغز استخوان در طول ۲ سال بودند. در مقایسه با شرکت‌کنندگان گروه ایبروتینیب به تنهایی و شرکت‌کنندگان در گروه FCR (فلودارابین-سیکلوفسفامید-ریت) با میانگین پیگیری ۶۲.۲ ماه، پیشرفت بیماری یا مرگ در ۱۸ شرکت‌کننده  در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس رخ داد.

در مقایسه با ۵۹ نفر  در گروه ایبروتینیب و ۱۱۲ نفر  در گروه FCR   بقای بدون پیشرفت در ۵ سال با ایبروتینیب-ونتوکلاکس ۹۳.۹%، با ایبروتینیب ۷۹.۰% و با FCR  ۵۸.۱% بود. در مقایسه با ۲۶ نفر در گروه ایبروتینیب و ۳۹ نفر در گروه FCR مرگ در ۱۱ شرکت‌کننده  در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس رخ داد. مرگ ناگهانی به ترتیب در ۳، ۸ و ۴ شرکت‌کننده در گروه‌های ایبروتینیب-ونتوکلاکس، ایبروتینیب  و FCR  رخ داد.

نتیجه‌گیری‌: با پیگیری طولانی‌تر و افزایش تعداد شرکت‌کنندگان، کارآزمایی ما نشان داد که MRD  غیرقابل تشخیص و بقای بدون پیشرفت طولانی‌تر با ایبروتینیب-ونتوکلاکس نسبت به ایبروتینیب  یا FCR شایع‌تر بود. نتایج مربوط به بقای کلی نیز با مزیت ایبروتینیب-ونتوکلاکس سازگار بود.

N Engl J Med 2025;393:1177-1190. June 15, 2025. VOL. 393 NO. 12