مترجم: آناهیتا خاقانی – مهندس بهداشت
آمیلوئیدوز ترانس‌تیرتین (ATTR) یک بیماری چند سیستمی است که در اثر رسوب آمیلوئید ترانس‌تیرتین (TTR) در سیستم‌های اندام مختلف ایجاد می‌شود. TTR به صورت یک تترامر در گردش است، در حالی که انواع بیماری‌زای TTR، تجزیه به مونومرها را تقویت می‌کنند که به اشتباه تا می‌شوند و در بافت‌ها رسوب می‌کنند.
آمیلوئیدوز ATTR ارثی (نوعی) اغلب با پلی‌نوروپاتی (ATTRv-PN) به دلیل رسوب آمیلوئید در اعصاب محیطی همراه است که منجر به ناتوانی پیشرونده، از جمله بدتر شدن اختلال حسی-حرکتی و خود مختار، کاهش توانایی عملکردی، کاهش کیفیت زندگی و مرگ می‌شود. میانگین بقای پس از شروع بیماری از ۶ تا ۱۲ سال متغیر است و بسته به سن شروع، نوع TTR، درگیری قلبی و سرعت درمان متفاوت است.
رویکردهای درمانی که نشان داده شده است که در ATTRv-PN دارای مزایای بالینی هستند، شامل تثبیت‌کننده‌های TTR و خاموش‌کننده‌های TTR هستند که خاموش‌کننده‌های TTR محور اصلی درمان هستند. با این حال، علیرغم درمان، بیماران مبتلا به ATTRv-PN، به ویژه بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته، در معرض خطر پیشرفت بیماری هستند. علاوه بر این، درمان‌های موجود، نیازمند تجویز مکرر و مادام‌العمر هستند، وضعیتی که اهمیت گزینه‌های درمانی بادوام را که بار بیماری را برای بیماران کاهش داده و نتایج بالینی را بهبود می‌بخشند، برجسته می‌کند.
نکسیگوران زیکلومران (nex-z، که با نام NTLA-2001 نیز شناخته می‌شود) یک درمان ویرایش ژن درون‌تنی (in vivo) تحقیقاتی است که مبتنی بر تکرارهای کوتاه پالیندرومیک فاصله‌دار منظم خوشه‌ای (CRISPR) و پروتئین ۹ مرتبط با CRISPR (Cas9) است. nex-z که در یک نانوذره لیپیدی هدایت‌شده توسط کبد (LNP) با گرایش کبدی دسته بندی شده است، برای هدف قرار دادن سلول‌های کبدی، به عنوان یک درمان یکباره برای القای کاهش سریع، عمیق و بادوام در سطح TTR سرم طراحی شده است. LNP دارای یک توالی RNA پیام‌رسان از پروتئین اندونوکلئاز Cas9 استرپتوکوک پیوژنز و یک single-guide RNA است که ویرایش دقیق ژن TTR را توسط آنزیم Cas9 امکان‌پذیر می‌کند. فرمولاسیون LNP ، این مجموعه را به هپاتوسیت‌ها – منبع اصلی TTR در گردش خون – می‌رساند و پس از تجویز به سرعت پاکسازی می‌شود، بنابراین برخلاف ژن‌درمانی‌های مبتنی بر وکتور ویروسی که نیاز به سرکوب طولانی مدت سیستم ایمنی دارند، به حداقل پیش‌درمان نیاز دارد.
قبلاً یک مطالعه فاز ۱ شامل بیماران مبتلا به ATTR مبتلا به کاردیومیوپاتی که یک تزریق یکباره nex-z دریافت کردند، گزارش شده بود و کاهش سریع، عمیق و بادوامی را در سطح TTR سرم نشان داد (میانگین درصد تغییر در روز ۲۸، ۸۹- درصد؛ ۹۲- تا ۸۷-) که تا ماه ۲۴ پایدار بود و نتایج بالینی از پیشرفت به یک مطالعه فاز ۳ در حال انجام حمایت می‌کند. در اینجا، ما تجزیه و تحلیل اولیه را در یک مطالعه فاز ۱ شامل بیماران مبتلا به ATTRv-PN گزارش می‌دهیم که در آن ایمنی، فارماکودینامیک و معیارهای مرتبط با بیماری nex-z را تا ماه ۲۴ ارزیابی کردیم.
پیشینه: آمیلوئیدوز ترانس‌تیرتین ارثی همراه با پلی‌نوروپاتی (ATTRv-PN) یک بیماری نادر، چند سیستمی، پیشرونده، ناتوان‌کننده و کشنده است که با رسوب بافتی ترانس‌تیرتین بدتاخورده (TTR) در اعصاب محیطی مشخص می‌شود. نکسیگوران زیکلومران (nex-z) یک درمان درون‌تنی (in vivo) تحقیقاتی مبتنی بر CRISPR-Cas9 (تکرارهای کوتاه پالیندرومیک با فاصله منظم خوشه‌ای و اندونوکلئاز Cas9 مرتبط) است که برای کاهش سطح TTR سرم از طریق غیرفعال‌سازی انتخابی TTR در کبد طراحی شده است.
روش‌ها: در این مطالعه فاز ۱ و بدون برچسب، ما یک تزریق از نکس-z را به بیماران مبتلا به ATTRv-PN تجویز کردیم. اهداف اصلی شامل ارزیابی ایمنی و فارماکودینامیک نکس-z بود. نقاط پایانی ثانویه شامل تغییرات در مرحله پلی‌نوروپاتی آمیلوئید خانوادگی، امتیاز ناتوانی پلی‌نوروپاتی، سطح زنجیره سبک نوروفیلامنت سرم (NfL)، شاخص توده بدنی اصلاح‌شده (BMI اصلاح‌شده، که به صورت BMI مرسوم [وزن به کیلوگرم تقسیم بر مجذور قد به متر] ضربدر سطح آلبومین به گرم در لیتر تعریف می‌شود) و نمره اختلال نوروپاتی اصلاح‌شده +۷ (mNIS+7؛ محدوده، ۰ تا ۳۰۴، با امتیاز بالاتر نشان‌دهنده اختلال بیشتر) بود.
نتایج: در مجموع ۳۶ بیمار nex-z دریافت کردند. میانگین پیگیری ۲۷ ماه بود. میانگین درصد تغییر از سطح پایه در سطح TTR سرم در روز ۲۸، ۹۰٪- بود که تا ماه ۲۴ (۹۲٪-) ادامه داشت. عوارض جانبی مرتبط با درمان شامل واکنش‌های گذرای مرتبط با تزریق (در ۲۱ بیمار)، کاهش سطح تیروکسین بدون کم‌کاری تیروئید یا افزایش سطح تیروتروپین (در ۸ بیمار) و سردرد (در ۴ بیمار) بود. یک شرکت‌کننده بر اثر آمیلوئیدوز قلبی درگذشت و یک نفر به دلیل کاهش پیشرونده عملکرد حرکتی از مطالعه خارج شد. عوارض جانبی جدی در ۱۱ بیمار گزارش شد. در ماه ۲۴، مرحله پلی‌نوروپاتی آمیلوئید خانوادگی و امتیاز ناتوانی پلی‌نوروپاتی به ترتیب در ۲۹ و ۲۷ بیمار ثابت ماند؛ به ترتیب در ۲ و ۵ بیمار بهبود یافت؛ و به ترتیب در ۲ و ۲ بیمار بدتر شد. میانگین تغییر در سطح NfL سرم ۹.۰- پیکوگرم در میلی‌لیتر و تغییر در BMI اصلاح‌شده ۲۴.۷ بود. میانگین تغییر از سطح پایه درmNIS+7 ، -۸.۵ بود.
نتیجه‌گیری: یک بار تجویز nex-z در بیماران مبتلا به ATTRv-PN با کاهش سریع، عمیق و پایدار در سطح TTR سرم همراه بود. نتایج از تحقیقات بیشتر در مورد nex-z برای درمان ATTRv-PN پشتیبانی می‌کند.
Julian D. Gillmore, M.D., Ph.D., Ed Gane, M.B., Ch.B., Jörg Täubel, M.D
N Engl J Med 2025; September 25, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2510209
