تجویز بهینه استاتین ها برای کاهش بیماری های قلبی عروقی

مترجم: آناهیتا خاقانی – مهندس بهداشت

بیماری های قلبی عروقی، شایع ترین علت مرگ در سراسر جهان است. این بیماری با اصلاح سبک زندگی و مصرف دارو برای کاهش کلسترول در گردش، قابل پیشگیری است. رایج ترین داروهایی که برای کاهش کلسترول تجویز می شوند، استاتین ها هستند.

استاتین ها آنزیم کبدی HMG-CoA ردوکتاز، آنزیم محدود کننده سنتز کلسترول را مهار می کنند. متأسفانه، استاتین ها به ندرت به درستی تجویز می شوند که منجر به عوارض جانبی بیش از حد و انطباق بسیار ضعیف بیمار می شوند. در واقع، مطالعات نشان داده‌اند که تقریباً ۵۰% از بیمارانی که برایشان استاتین‌ها تجویز شده است، طی ۱ سال پس از دریافت نسخه، دیگر دارو را مصرف نمی‌کنند. این حذف منجر به دستیابی کمتر از نیمی از بیماران «در معرض خطر» به اهداف کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) می‌شود و در نتیجه منجر به مرگ و میر بیش از حد قلبی عروقی می‌شود.

در سال ۲۰۱۹، شرحی از مشکلات تجویز استاتین منتشر شد. از آن زمان، مطالعات جدید در مورد استفاده از استاتین، مزایای بیشتری از حفظ دوز کمتر استاتین با افزودن ازتیمیب برای افزایش فعالیت کاهش دهنده کلسترول LDL استاتین ها را نشان داده است. تجویز صحیح استاتین کار دشواری نیست، اما نیازمند درک اثرات متابولیکی استاتین ها در کبد، روده و ماهیچه است. هدف از این تفسیر، به روز رسانی رویکرد بهینه برای محدود کردن اثرات نامطلوب استاتین ها در عین بهینه سازی همزمان مزایای درمان با استاتین است. اگرچه بسیاری از عوارض جانبی به درمان با استاتین نسبت داده شده است، تنها ۲ اثر نامطلوب استاتین در کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما مشاهده شده است: میالژیا و عدم تحمل گلوکز. میزان این عوارض جانبی به دوز و نوع استاتین تجویز شده و سطح غلظت استاتین در گردش خون به دست آمده بستگی دارد. بنابراین، استفاده از کمترین دوز ممکن که همچنان به هدف مورد نظر LDL می رسد، باید استراتژی اساسی برای همه مراقبان باشد.

درک اثرات متابولیکی مختلف استاتین ها منجر به استفاده صحیح از آنها می شود. هنگامی که استاتین ها سنتز کلسترول را در کبد مهار می کنند، محتوای کبدی کلسترول کاهش می یابد. این وضعیت منجر به فعال شدن چندین ژن لیپوژنیک می شود و در نتیجه جذب کلسترول LDL از گردش خون از طریق افزایش تعداد گیرنده های LDL سطح سلول کبدی افزایش می یابد. آنچه کمتر مورد توجه قرار گرفته است، ۲ اثر دیگر ناشی از ژن برای افزایش محتوای کلسترول کبدی با افزایش جذب روده ای کلسترول و افزایش بازجذب کبدی کلسترول از صفرا است. درک این پاسخ می تواند به طور موثر از نظر بالینی برای بهینه سازی درمان با استاتین استفاده شود.

یک سوال مهم این است که “کدام استاتین باید تجویز شود؟” از آنجایی که تمام استاتین ها در فرمول عمومی موجود هستند، هزینه آن معمولاً مهم نیست. مهمتر از همه، قدرت کاهش دهنده کلسترول LDL در مقابل تداخلات نامطلوب دارو – دارو و اثرات نامطلوب مستقیم (میالژی و دیابت) است. با در نظر گرفتن این پارامترها، روزوواستاتین دارای چندین مزیت است که با چندین استاتین دیگر (مانند آتورواستاتین) مشترک نیست. هنگامی که برخی از استاتین ها در کبد متابولیزه می شوند، آنزیم رایج سیتوکروم P4503A4 فعال می شود اما ممکن است به طور همزمان برای متابولیزه کردن سایر داروها نیز عمل کند. P4503A4 بیش از ۵۰ درصد از داروهای مورد استفاده بالینی را کاتالیز می کند. روزوواستاتین این مزیت را دارد که ۹۰٪ از نظر متابولیکی بدون تغییر (عمدتاً در صفرا) دفع می شود به طوری که حداقل تداخلات دارویی- دارویی رخ می دهد. علاوه بر این، روزوواستاتین قوی ترین استاتین موجود است، به طوری که ۱۰ میلی گرم در روز همان کاهش LDL را با ۴۰ میلی گرم در روز آتورواستاتین ایجاد می کند. هنگامی که روزوواستاتین به طور مستقیم با آتورواستاتین، سیمواستاتین و پراواستاتین در تمام دوزهای موجود در یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده مقایسه شد، روزوواستاتین در کاهش کلسترول LDL نسبت به سایر استاتین ها برتری داشت. از آنجایی که روزوواستاتین یک استاتین بسیار قوی در کاهش کلسترول LDL است، می توان از دوز پایین این دارو (۱۰ میلی گرم در روز) برای دستیابی به کاهش بسیار قابل توجهی در کلسترول LDL (تقریباً ۴۰٪) استفاده کرد. علاوه بر این، روزوواستاتین با دوز ۱۰ میلی گرم در روز، خطر ابتلا به دیابت را افزایش نمی دهد. همه استاتین ها می توانند باعث میالژی شوند و در غلظت های بالای پلاسما ممکن است باعث رابدومیولیز شوند. با این حال، اکثر شکایات میالژی زمانی که بیمار نسبت به دارو در مقابل دارونما کور شده است، قابل تکرار نیستند. میالژی واقعی ناشی از استاتین، وابسته به دوز است و حفظ دوز استاتین تا حد ممکن این اثر نامطلوب را به حداقل می رساند.

برای به دست آوردن حداکثر سود از یک استاتین، ۲ مورد از فعالیت های ناشی از ژن استاتین ها باید سرکوب شود (افزایش جذب کلسترول از روده و بازجذب کلسترول از صفرا). هر دو فعالیت شامل گیرنده بافت کلسترول است که در سال ۱۹۹۹ به عنوان گیرنده Nieman-Pick C1-Like 1 شناسایی شد. در روده، این گیرنده به طور خاص مسئول جذب استرول های غذایی از جمله کلسترول است. استرول های دیگر (به ویژه از گیاهان، که کلسترول را سنتز نمی کنند) نیز توسط این گیرنده منتقل می شوند، اما متعاقباً برای دفع مجدد به مجرای روده ترشح می شوند. خوشبختانه، با تجویز همزمان ازتیمیب ۱۰ میلی گرم در روز، می توان ۵۰ درصد کلسترول رژیم غذایی را مستقیماً مسدود کرد. این گیرنده روی اندوتلیوم مجرای صفراوی کبد نیز قرار دارد و انسداد آن مانع از جذب مجدد کلسترول کبد از صفرا می شود. افزودن این داروی عمومی منجر به کاهش بیشتر تقریبی ۱۸ درصد کلسترول LDL می شود. یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده اخیر نشان داد که ۱۰ میلی گرم در روز از هر دو روزوواستاتین به همراه ازتیمیب نسبت به ۲۰ میلی گرم در روز روزوواستاتین در کاهش کلسترول LDL و ایجاد عوارض جانبی به طور قابل توجهی، کمتر است.

دیگر اثر مفید اصلی استاتین ها، اثر ضد التهابی آنها است. یک رویکرد رایج برای اندازه‌گیری درجه التهاب، سطح پروتئین واکنش‌گر C است. کاهش التهاب توسط استاتین ها مسئول بسیاری از اثرات مفید استاتین ها در سندرم های حاد کرونری است. هیچ مطالعه ای در دسترس نیست که اثرات ضد التهابی استاتین های موجود را مقایسه کند، و همچنین مطالعات پاسخ دوز مقایسه ای وجود ندارد. با این حال، تا به امروز، تمام استاتین های موجود، اثرات ضد التهابی نشان داده اند، اگرچه روزوواستاتین ۲۰ میلی گرم در روز در کاهش پروتئین واکنشی C موثرتر از آتورواستاتین ۴۰ میلی گرم در روز است. به طور خاص، روزوواستاتین، اثرات ضد التهابی سریعی را در سندرم های حاد کرونری نشان داده است. در واقع، افزودن ازتیمیب به روزوواستاتین، اثرات ضد التهابی کلی را افزایش می دهد.

به طور خلاصه، پزشکان باید استفاده از استاتین ها را با در نظر گرفتن این واقعیت که اثرات نامطلوب آن مربوط به دوز است، اما قدرتی در کاهش کلسترول LDL وجود ندارد، بهینه کنند (شکل). علاوه بر این، استاتین ها، که با متابولیسم سایر داروها رقابت نمی کنند، باید استفاده شوند. بر اساس فیزیولوژی، در اکثر بیماران “در معرض خطر”، ۱۰ میلی گرم روزوواستاتین به اضافه ۱۰ میلی گرم در روز ازتیمیب یک انتخاب اولیه منطقی برای بهینه سازی استفاده از استاتین است.

شکل یک نمودار شماتیک نشان می دهد که اثرات نامطلوب استاتین ها وابسته به دوز هستند، در حالی که اثربخشی استاتین ها در کاهش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) در هر میلی گرم دارو، عکس این مورد است. ده میلی گرم روزوواستاتین در روز (پیکان) تعادل معقولی بین عوارض جانبی و کاهش LDL ایجاد می کند. افزودن ازتیمیب به طور قابل توجهی به کاهش LDL و اثرات ضد التهابی استاتین ها بدون عوارض جانبی اضافی می افزاید.

David S. Schade, MD. Teodor Duro, MD. R. Philip Eaton, MD

The American Journal of Medicine. VOLUME 136, ISSUE 12, P1133-1135, DECEMBER 2023