Bin Cao, M.D., Yeming Wang, M.D., Hongzhou Lu, M.D
همه گیری بیماری کروناویروس ۲۰۱۹ (کووید-۱۹) همچنان بار مهمی را بر سیستم های بهداشت جهانی و مراقبت های بهداشتی در سراسر جهان تحمیل می کند. واکسیناسیون می‌تواند اثر بیماری را در گروه‌های پرخطر کاهش دهد، اما در پیشگیری از عفونت‌های ناشی از انواع سندرم تنفسی حاد شدید ویروس کرونا ۲ (SARS-CoV-2) با فرار از دست سیستم ایمنی قوی، کمتر مؤثر است. برای درمان عفونت SARS-CoV-2 به عوامل ضد ویروسی مؤثر نیاز است. چندین داروی مولکولی کوچک (مانند nirmatrelvir و ensitrelvir) که آنزیم سیستئین پروتئاز ۳-کیموتریپسین مانند SARS-CoV-2 (3CLpro که به عنوان پروتئاز اصلی [Mpro] نیز شناخته می شود) را هدف قرار می دهند، در دسترس هستند. با این حال، به دلیل هزینه های بالای داروها و نابرابری در توزیع آنها، گزینه های دارویی بیشتری برای تسریع رفع علائم در بیماران مبتلا به کووید-۱۹ خفیف تا متوسط مورد نیاز است.
Simnotrelvir (SIM0417) یک عامل ضد ویروسی خوراکی با مولکول کوچک است که SARS-CoV-2 3CLpro را نیز هدف قرار می دهد. در ۲۹ ژانویه ۲۰۲۳، برای استفاده تحت مجوز مشروط اضطراری برای درمان کووید-۱۹ خفیف تا متوسط در چین تأیید شد. سیمنوترلویر در شرایط آزمایشگاهی، فعالیت ضد ویروسی با نیمی از حداکثر غلظت موثر ۴۳ نانومول در لیتر در برابر SARS-CoV-2 omicron نوع B.1.1.529.1 را نشان داد که در سلول های Vero E6 در ترکیب با CP-100356 (یک بازدارنده گلیکوپروتئین P) ارزیابی شد. نتایج اولین مطالعه در انسان روی سیمنوترلویر در شرکت‌کنندگان سالم نشان داد که قرار گرفتن در معرض بالاترین دوز تک دوز ۱۲۰۰ میلی‌گرم سیمنوترلویر به اضافه ۱۰۰ میلی‌گرم ریتوناویر و بالاترین دوزهای چندگانه ۷۵۰ میلی‌گرم سیمنوترلویر به اضافه ۱۰۰ میلی‌گرم ریتوناویر دو بار در روز، دارای پروفایل عوارض جانبی قابل قبول بالینی بودند. در یک کارآزمایی فاز ۱B، ۷۵۰ میلی‌گرم سیمنوترلویر به اضافه ۱۰۰ میلی‌گرم ریتوناویر دارای پروفایل ایمنی قابل قبول و کاهش سریع‌تر بار ویروسی نسبت به رژیم ۳۰۰ میلی‌گرمی سیمنوترلویر به اضافه ۱۰۰ میلی‌گرم ریتوناویر بود.
ما یک کارآزمایی فاز ۲-۳، دوسوکور، تصادفی شده و کنترل شده با دارونما را برای بررسی اثربخشی و ایمنی سیمنوترلویر به همراه ریتوناویر در درمان بیماران بزرگسال مبتلا به کووید-۱۹ خفیف تا متوسط انجام دادیم.
زمینه: سیمنوترلویر یک مهارکننده پروتئاز ۳-کیموتریپسین خوراکی است که مشخص شده است در شرایط آزمایشگاهی در برابر سندرم حاد تنفسی شدید کروناویروس ۲ (SARS-CoV-2) و اثربخشی بالقوه در آزمایش فاز ۱B فعالیت دارد.
مواد و روش ها: در این مرحله ۲-۳، کارآزمایی دوسوکور، تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده با دارونما، بیمارانی را که بیماری کروناویروس خفیف تا متوسط ۲۰۱۹ (کووید-۱۹) و شروع علائم در ۳ روز گذشته داشتند را در یک آزمایش ۱:۱ اختصاص دادیم تا ۷۵۰ میلی گرم سیمنوترلویر به اضافه ۱۰۰ میلی گرم ریتوناویر یا دارونما دو بار در روز به مدت ۵ روز دریافت کنند. نقطه پایان اثربخشی اولیه، زمان رفع پایدار علائم بود که به عنوان عدم وجود ۱۱ علامت مرتبط با کووید-۱۹ برای ۲ روز متوالی تعریف شد. ایمنی و تغییرات در بار ویروسی نیز مورد ارزیابی قرار گرفت.
شکل. زمان برای رفع پایدار علائم کووید-۱۹
پانل A منحنی Kaplan-Meier را برای زمان رفع پایدار ۱۱ نشانه کووید-۱۹ هدفمند در جمعیت اصلاح شده قصد درمان-۱ نشان می دهد. پانل B نتایج تجزیه و تحلیل زیر گروه این نقطه پایانی را نشان می دهد. فواصل اطمینان در پانل B برای تعدد تنظیم نشده است، و بنابراین استنتاج های استخراج شده از فواصل ممکن است قابل تکرار نباشند. شاخص توده بدن وزن بر حسب کیلوگرم تقسیم بر مجذور قد بر حسب متر است. مقادیر به اعداد کامل گرد شدند.
نتایج: در مجموع ۱۲۰۸ بیمار در ۳۵ سایت در چین ثبت نام کردند. ۶۰۳ نفر برای دریافت سیمنوترلویر و ۶۰۵ نفر برای دریافت دارونما تعیین شدند. در میان بیمارانی در جمعیت اصلاح شده قصد درمان که اولین دوز داروی آزمایشی یا دارونما را ظرف ۷۲ ساعت پس از شروع علائم دریافت کردند، زمان رفع پایدار علائم کووید-۱۹ در گروه سیمنوترلویر به طور قابل توجهی کوتاهتر از گروه دارونما بود. (۱۸۰.۱ ساعت، ۱۶۲.۱ تا ۲۰۱.۶؛ در مقابل ۲۱۶.۰ ساعت، ۲۰۳.۴ تا ۲۲۸.۱؛ تفاوت میانه، ۳۵.۸- ساعت، ۶۰.۱- تا ۱۲.۴-؛ P=0.006 توسط آزمون پتو-پرنتیس). در روز ۵، کاهش بار ویروسی از پایه در گروه سیمنوترلویر بیشتر از گروه دارونما بود (میانگین تفاوت [±SE]، ۱.۵۱±۰.۱۴ log۱۰ کپی در میلی لیتر؛ ۱.۷۹- تا ۱.۲۴-). بروز عوارض جانبی در طول درمان در گروه سیمنوترلویر بیشتر از گروه دارونما بود (۲۹.۰% در مقابل ۲۱.۶%). بیشتر عوارض جانبی، خفیف یا متوسط بودند.
نتیجه گیری: تجویز زودهنگام سیمنوترلویر به همراه ریتوناویر، زمان رفع علائم را در میان بیماران بزرگسال مبتلا به کووید-۱۹ بدون نگرانی های ایمنی آشکار، کاهش داد.
N Engl J Med 2024; 390:230-241. January 18, 2024
