شیمی درمانی بعد از عمل یا شیمی درمانی قبل از عمل در سرطان مری

Jens Hoeppner, M.D. Thomas Brunner, M.D., Claudia Schmoor, Ph.D., Peter Bronsert, M.D

سرطان مری سالانه در بیش از ۵۱۰,۰۰۰ نفر در سراسر جهان تشخیص داده می‌شود. این موضوع منجربه این  می‌شود که کارسینوم مری با بیش از ۴۴۵۰۰۰ مرگ در سال، نهمین نوع شایع سرطان باشد. شیوع آدنوکارسینوم مری و محل اتصال مری-معده در کشورهای با درآمد بالا رو به افزایش است. اساس درمانی در آدنوکارسینومای غیرمتاستاتیک قابل برداشت، جراحی با ازوفاژکتومی رادیکال است.

با این حال، عود سرطان در بیمارانی که تنها با جراحی درمان می‌شوند، شایع است و بقای ۵ ساله به ندرت از ۳۵ درصد بیشتر می‌شود.

نشان داده شده است که دو رویکرد چندوجهی – شیمی درمانی قبل از عمل به علاوه جراحی و شیمی درمانی بعد از عمل به‌همراه جراحی – نتایج بقای بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مری قابل برداشت را بهبود می‌بخشد. شیمی درمانی هلندی برای سرطان مری به‌دنبال مطالعه جراحی (CROSS) گروهی ترکیبی از بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مری یا کارسینوم سلول سنگفرشی را ثبت کرد و نشان داد که شیمی‌درمانی قبل از عمل با کربوپلاتین و پاکلیتاکسل به‌علاوه رادیوتراپی هفتگی با دوز ۴۱.۴ Gy و به‌دنبال آن جراحی، منجر به بقای کلی نسبت به جراحی به تنهایی می‌شود. بر اساس یافته‌های کارآزمایی شیمی درمانی انفوزیونی معده کمکی شورای تحقیقات پزشکی بریتانیا (MAGIC) و یک کارآزمایی فرانسوی توسط فدراسیون ملی مراکز کنترل سرطان و فدراسیون فرانسوی سرطان‌شناسی گوارشی، شیمی درمانی بعد از عمل به عنوان یک استاندارد مراقبت از آدنوکارسینوم مری-معده ایجاد شد. بر اساس یافته‌های کارآزمایی آلمانی FLOT4-AIO، که گروهی ترکیبی از بیماران مبتلا به سرطان مری، اتصال مری-معده و آدنوکارسینوم معده را ثبت کرد، استفاده از فلوئورواوراسیل، لوکوورین، اگزالیپلاتین و دوستاکسل (FLOT) به‌طور گسترده به‌عنوان رژیم شیمی درمانی بعد از عمل برای آدنوکارسینوم معده مری ترجیح داده می‌شود.

در کارآزمایی چندملیتی درمان قبل از عمل برای آدنوکارسینوم محل اتصال معده و مری (TOPGEAR)، استفاده از شیمی درمانی قبل از عمل با دوز رادیوتراپی ۴۵ Gy هم‌زمان با شیمی‌درمانی فلوئورواوراسیل در مقایسه با FLOT یا یک رژیم اصلاح‌شده در کارآزمایی MAGIC مربوط به بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده با آدنوکارسینوم محل اتصال مری-معده منجر به بهبود بقا نشد. به‌طور مشابه، کارآزمایی Neo-AEGIS که رژیم شیمی درمانی قبل از عمل مورد استفاده در CROSS (که از این به بعد به‌عنوان شیمی درمانی قبل از عمل نامیده می‌شود)، را با FLOT یا نسخه اصلاح شده رژیم مورد استفاده در کارآزمایی MAGIC مقایسه کرد که تعادل بالینی را درمورد بقا در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم محل اتصال مری-معده یا مری نشان داد.

بنابراین استفاده از شیمی درمانی و FLOT قبل از عمل به‌عنوان استانداردهای مراقبتی جهت درمان آدنوکارسینوم مری و محل اتصال مری و معده قابل برداشت غیر متاستاتیک توصیه می‌شوند.

نگرانی‌ها درمورد رژیم شیمی‌ درمانی قبل از عمل، ، به‌ویژه در مورد کنترل ناکافی بیماری سیستمیک، و رژیم FLOT، به‌دلیل اثرات سمی درمان و درصد کمی از بیماران با برداشتن R0 (عدم وجود سلول‌های توموری در حاشیه بافت برداشته‌شده) که تنها ۸۴٪ در تجزیه و تحلیل قصد درمان در کارآزمایی FLOT4-AIO بودند، وجود داشت. در کارآزمایی ESOPEC، ارزیابی کردیم که آیا FLOT نسبت به شیمی درمانی قبل از عمل از نظر بقای کلی در میان بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مری قابل‌برداشت بهتر است یا خیر.

سابقه و هدف: بهترین رویکرد چندوجهی برای آدنوکارسینوم مری پیشرفته قابل‌برداشت به‌صورت موضعی نامشخص است. سوال مهم این است که آیا شیمی درمانی بعد از عمل بر شیمی درمانی قبل از عمل ارجحیت دارد یا خیر؟

مواد و روش‌ها: در این فاز ۳، کارآزمایی چند مرکزی و تصادفی، ما بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مری قابل‌برداشت را به نسبت ۱:۱ برای دریافت شیمی‌درمانی قبل از عمل با FLOT (فلورواوراسیل، لئوکوورین، اگزالیپلاتین و دوستاکسل) به‌علاوه جراحی یا شیمی درمانی قبل از عمل جراحی (رادیوتراپی یا دوز ۴۱.۴ Gy و کربوپلاتین و پاکلیتاکسل)  به علاوه جراحی قرار دادیم. معیارهای واجد شرایط بودن شامل یک تومور اولیه با مرحله بالینی  cT1 cN+, cT2–۴a cN+, or cT2–۴a cN0 بیماری بود که در آن T اندازه و وسعت تومور را نشان می‌دهد (اعداد بالاتر نشان‌دهنده تومور پیشرفته‌تر است) و N نشان‌دهنده وجود (N+) یا عدم‌وجود (N0) گسترش سرطان به غدد لنفاوی، بدون شواهدی از گسترش متاستاتیک است. نقطه پایان اولیه بقای کلی بود.

نتایج: از فوریه ۲۰۱۶ تا آوریل ۲۰۲۰، ما ۲۲۱ بیمار را به گروه FLOT و ۲۱۷ بیمار را به گروه شیمی درمانی قبل از عمل اختصاص دادیم. با میانگین پیگیری ۵۵ ماهه، بقای کلی در ۳ سال ۵۷.۴٪ (۵۰.۱ تا ۶۴.۰) در گروه FLOT و ۵۰.۷٪ (۴۳.۵ تا ۵۷.۵) در گروه شیمی درمانی قبل از عمل (۰.۷۰؛ ۰.۵۳ تا ۰.۹۲) بود. بقای بدون پیشرفت در ۳ سال ۵۱.۶% (۴۴.۳ تا ۵۸.۴) در گروه FLOT و ۳۵.۰% (۲۸.۴ تا ۴۱.۷) در گروه شیمی درمانی قبل از عمل (نسبت خطر برای پیشرفت بیماری یا مرگ، ۰.۶۶؛ ۰.۵۱ تا ۰.۸۵) بود. در میان بیمارانی که درمان اختصاص داده شده را شروع کردند، عوارض‌جانبی درجه ۳ یا بالاتر در ۱۲۰ بیمار از ۲۰۷ بیمار (۵۸.۰٪) در گروه FLOT و در ۹۸ بیمار از ۱۹۶ بیمار (۵۰.۰٪) در گروه شیمی درمانی قبل از عمل مشاهده شد. عوارض‌جانبی جدی در ۹۸ بیمار از ۲۰۷ بیمار (۴۷.۳٪) در گروه FLOT و در ۸۲ بیمار از ۱۹۶ بیمار (۴۱.۸٪) در گروه شیمی درمانی قبل از عمل مشاهده شد. مرگ‌و‌میر در ۹۰ روز پس از جراحی ۳.۱ درصد در گروه FLOT و در گروه شیمی درمانی قبل از عمل ۵.۶ درصد بود.

نتیجه‌گیری: شیمی درمانی قبل و حین عمل با FLOT، در مقایسه با شیمی درمانی بعد از عمل منجر به بهبود بقا در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مری قابل ‌برداشت شد.

N Engl J Med 2025;392:323-335. VOL. 392 NO. 4. January 22, 2025