مترجم: فاطمه عطارزاده – ارشد بیوشیمی
فارماکوژنومیک حوزهای از ژنتیک است که چگونگی تأثیر تغییرات ژنتیکی بر پاسخ به داروهای درمانی را بررسی میکند. تحقیقات در فارماکوژنومیک با هدف تعریف انواع ژنتیکی مؤثر بر پاسخهای دارویی انجام میشود و از این طریق، توسعه داروهای مؤثر در محدوده دوز ایمن متناسب با پروفایلهای ژنتیکی فرد را تسهیل میکند.
این مفهوم که “دوز، سم را میسازد” از قرن هفدهم میلادی شناخته شده است، زمانی که پاراسلسوس، پزشک آلمانی-سوئیسی رنسانس، اظهار داشت: “همه چیز سم است، هیچ چیز بدون سم نیست؛ فقط دوز است که اجازه میدهد چیزی سمی نباشد.” تغییرات ژنتیکی فردی، که اغلب با پلیمورفیسم در آنزیمهای متابولیزهکننده دارو یا اهداف دارویی مرتبط هستند، میتوانند روابط دوز-پاسخ را برای اثربخشی درمانی در مقابل سمیت به طور قابل توجهی تغییر دهند. با فناوریهای مدرن توالییابی، شناسایی تفاوتهای ژنتیکی بین افراد، امکان پزشکی شخصیسازیشده، بهینهسازی انتخاب دارو و دوز برای هر بیمار را فراهم میکند.
پزشکان اغلب برای مدیریت بیماریهای خاص به رژیمهای دارویی تعیینشده متکی هستند. برای مثال، هیدروکلروتیازید یا یک مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین معمولاً به عنوان درمان خط اول برای بیمارانی که فشار خون بالا در آنها تازه تشخیص داده شده است، استفاده میشود. با این حال، پیشبینی نتایج درمان میتواند چالش برانگیز باشد، زیرا برخی از بیماران ممکن است به طور ناکافی پاسخ دهند یا واکنشهای دارویی نامطلوب (AEs) را تجربه کنند. واکنشهای دارویی نامطلوب علت قابل توجهی از بستری شدن در بیمارستان و مرگ و میر هم در ایالات متحده و هم در سطح جهان هستند.
پلیمورفیسمهای تک نوکلئوتیدی (SNPs) رایجترین شکل تنوع ژنتیکی در بین افراد هستند که تقریباً از هر ۳۰۰ جفت باز DNA یک بار رخ میدهند. وقتی SNPها در مناطق کدکننده پروتئین ظاهر میشوند، ممکن است توالی اسیدهای آمینه را تغییر دهند (تغییرات غیر مترادف) یا هیچ تاثیری نداشته باشند (تغییرات مترادف). SNPها همچنین میتوانند در مناطق تنظیمی رخ دهند و بر تولید پروتئین تأثیر بگذارند. علاوه بر این، درج یا حذف نوکلئوتید میتواند بر عملکرد ژن تأثیر بگذارد. از آنجایی که افراد DNA را از هر دو والدین به ارث میبرند، ترکیب ژنتیکی آنها – هموزیگوت یا هتروزیگوت – بر سطح بیان پروتئین تأثیر میگذارد. در نتیجه، SNP های خاص و تغییرات ژنتیکی میتوانند پاسخ فرد به داروها، حساسیت به عوامل محیطی و خطر بیماری را پیشبینی کنند. به عنوان نشانگرهای ارثی، تغییرات ژنتیکی میتوانند به عنوان نشانگرهای زیستی برای ردیابی پاسخهای دارویی تغییر یافته یا زمینههای بیماری عمل کنند.
یکی از جنبههای کلیدی فارماکوژنومیک، شناسایی تغییرات ژنتیکی در ژنهای کدکننده آنزیمهای متابولیزهکننده دارو یا گیرندههای دارو است. سیتوکروم (CYP2D6) P450 2D6 یکی از ۱۷ آنزیم اصلی متابولیزهکننده دارو است که در اکسیداسیون، احیا و هیدرولیز زنوبیوتیکها در کبد نقش دارد. بسیاری از داروهای تجویزی رایج، از جمله ونلافاکسین، آمی تریپتیلین، هالوپریدول، متوپرولول و کارودیلول، توسط CYP2D6 متابولیزه میشوند. در نتیجه، فعالیت CYP2D6 به طور قابل توجهی بر سطح دارو در خون تأثیر میگذارد. بیمارانی که فعالیت CYP2D6 بالایی دارند (متابولیزهکنندههای فوق سریع یا گسترده) معمولاً سطح خونی داروی پایینتری دارند، در حالی که افرادی که فعالیت CYP2D6 پایینی دارند (متابولیزهکنندههای ضعیف یا متوسط) ممکن است سطح خونی داروی بالاتری را تجمع دهند و خطر عوارض جانبی را افزایش دهند. بنابراین، آزمایش فارماکوژنومیک میتواند استراتژیهای دوزبندی شخصی را برای بهینهسازی اثربخشی و ایمنی درمان هدایت کند.
بیش از ۸۶ SNP مؤثر بر فعالیت CYP2D6 شناسایی شده است. هر ژنوتیپ ممکن است شامل یک یا چند SNP و همچنین حذف یا تکثیر ژن باشد که بر فعالیت آنزیم تأثیر میگذارد. متابولیزهکنندههای گسترده، که تقریباً ۷۵ تا ۸۵ درصد از جمعیت را تشکیل میدهند، معمولاً به سطح درمانی دارو دست مییابند. متابولیزهکنندههای متوسط (۱۰% تا ۱۵%) و متابولیزهکنندههای ضعیف (۵% تا ۱۰%) متابولیسم دارویی کمتری را نشان میدهند که منجر به افزایش سطح خونی و سمیت بالقوه میشود. برعکس، متابولیزهکنندههای فوق سریع (۱% تا ۱۰%) دارای تکثیر ژنی هستند که متابولیسم دارو را افزایش میدهند و منجر به سطوح دارویی زیر سطح درمانی و پاسخهای درمانی ناکافی میشوند.
امکانسنجی ادغام فارماکوژنومیک در عمل بالینی در مطالعات متعدد، از جمله مطالعهای در موسسه ما با عنوان “تأثیر فارماکوژنومیک OmniPGx بر تشخیص و درمان بیماریهای قلبی عروقی” نشان داده شده است. این رویکرد شامل جذب بیمار، تجزیه و تحلیل ژنتیکی، تفسیر دادهها و پیادهسازی است. با توجه به هزینههای آزمایش ژنتیکی، حمایت صنعتی مطالعات امکانسنجی را تسهیل میکند. در مرکز قلب سارور، یک مطالعه فارماکوژنومیک آزمایشی کوچک با استفاده از OmniPGx، آزمایشی که عوامل خطر ژنتیکی برای تصلب شرایین و متابولیسم داروهای قلبی عروقی را ارزیابی میکند، انجام شد. این مطالعه ۵۰ بیمار مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب را که بسیاری از آنها دچار انفارکتوس میوکارد شده بودند، ثبت نام کرد.
هدف، ارزیابی کاربرد و پذیرش آزمایش ژنتیکی از طریق سوابهای دهانی در بین بیماران و پزشکانی بود که قبلاً در معرض فارماکوژنومیک قرار نگرفته بودند. قبل از آزمایش، پزشکان و بیماران پرسشنامههایی را تکمیل کردند که نگرش اولیه آنها نسبت به آزمایش ژنتیک را ارزیابی میکرد. سپس پزشکان نتایج آزمایش را با بیماران بررسی کردند.
Joseph S. Alpert, MD ∙ Qin M. Chen, PhD ∙ Oleh Alex Mulyar, ALB
The American Journal of Medicine. Volume 139, Issue 1. P1-2. January 2026
