Adina F. Turcu, M.D. Mason W. Freeman, M.D. Irina Bancos, M.D
درمان‌های توصیه‌شده برای آلدوسترونیسم اولیه در چند دهه گذشته تغییر چندانی نکرده است و تنها در تعداد کمی از بیماران کاملاً مؤثر است. مهارکننده های انتخابی آلدوسترون سنتاز علت اصلی آلدوسترونیسم اولیه را هدف قرار می دهند و ممکن است نسبت به سایر داروهای موجود مزایایی داشته باشند.
دو نسل اول مهارکننده آلدوسترون سنتاز قبلاً طی ۴ یا ۸ هفته در بیماران مبتلا به آلدوسترونیسم اولیه مورد مطالعه قرار گرفته بودند. در این مطالعات، کاهش فشار خون کم بود، یافته ای که به افزایش سطح ۱۱-دئوکسی کورتیکوسترون پلاسما (سوبسترای مینرالوکورتیکوئید آلدوسترون سنتاز) نسبت داده شد که تقریباً ۱۵ برابر افزایش یافت. اسپیرونولاکتون تنها درمان مجاز است.
SPARK یک مطالعه آینده‌نگر چند مرکزی، لیبل باز، باکسدروستات، یک مهارکننده بسیار انتخابی، نسل دوم، غیر ایمیدازول آلدوسترون سنتاز بود. در سلول ها، برای مهار سنتز آلدوسترون، ۱۰۰ برابر کمتر باکسدروستات نسبت به مهار سنتز کورتیزول مورد نیاز است، و در بیمارانی که باکسدروستات دریافت می کنند، هیچ موردی از هیپوکورتیزولمی شناسایی نشده است.
بیماران مبتلا به فشار خون بالا و آلدوسترونیسم اولیه، که بر اساس دستورالعمل های انجمن غدد درون ریز تشخیص داده شده بودند، درمان با باکسدروستات را با دوز ۲mg/d برای ۴ هفته اول شروع کردند. بر اساس اندازه گیری فشار خون و عدم وجود عوارض جانبی غیرقابل قبول، دوز ماهانه به mg/d 4-8 افزایش یافت.
نقطه پایانی اولیه تغییر در فشار خون سیستولیک (که در طی یک ویزیت مطب با بیمار در وضعیت نشسته اندازه گیری شد) از ابتدای شروع تا هفته ۱۲ (قسمت ۱ مطالعه) و ایمنی بود. به بیماران این فرصت ارائه شد که از هفته ۱۲ تا هفته ۷۲ به یک دوره تمدید فعال ادامه دهند (قسمت ۲ مطالعه).
در مجموع ۱۵ بیمار با میانگین (± انحراف معیار) فشار خون سیستولیک ۱۳.۵±۱۵۱.۵ و فشار خون دیاستولیک ۹۰.۳±۸.۸ میلی متر جیوه وارد مطالعه شدند و بخش ۱ مطالعه را تکمیل کردند. در هفته ۱۲، فشار خون سیستولیک در تمام ۱۵ بیمار به طور میانگین ۲۴.۹ میلی متر جیوه (۱۹.۰ تا ۳۰.۸) کاهش یافت (شکل ۱). هیپوکالمی در هر ۵ بیمار مبتلا به این بیماری اصلاح شد. هیچ عارضه جانبی جدی در طول بخش ۱ رخ نداد (شکل ۱).
شکل ۱: اثربخشی و نمایه عوارض جانبی باکسدروستات در بیماران مبتلا به آلدوسترونیسم اولیه.
پانل A تغییرات فشار خون سیستولیک (SBP)، نسبت آلدوسترون به رنین پلاسما (ARR) و سطح پتاسیم سرم را برای هر بیمار نشان می دهد. در نمودار برای SBP، مقادیر در مقیاس محور y مقدار تغییر در SBP از ابتدای شروع تا هفته ۱۲ را نشان می‌دهند و بیماران بر اساس حداکثر دوز باکسدروستات که دریافت کردند (۲-۴-۸–mg) گروه‌بندی شدند. در نمودارهای ARR پلاسما و سطح پتاسیم سرم، مقادیر در مقیاس محور y اندازه گیری مطلق هستند. جفت فلش ها جهت تغییر را از خط پایه (انتهای صاف) تا انتهای مطالعه (انتهای نوک تیز) نشان می دهند، فلش های باز به قسمت ۱ مطالعه (خط پایه تا هفته ۱۲) و فلش های ثابت به قسمت ۲ (خط پایه تا هفته ۷۲) اشاره دارد. داده‌های روی ARR در یک مقیاس گزارش رسم می‌شوند و خطوط عمودی سیاه درون فلش‌ها نشان‌دهنده فاصله بین هر نشانگر محور y (یعنی تغییر ۹۰٪) است.
ویزیت ۱۲ هفته ای توسط بیمار ۸-۲ ۳ روز خارج از تجزیه و تحلیل از پیش تعیین شده انجام شد. در بیماران ۲-۲ و ۸-۶، اندازه گیری نهایی ARR در هفته ۳۶ (برای هر دو بیمار) و پتاسیم در هفته ۳۶ (بیمار ۲-۲) و هفته ۶۰ (بیمار ۸-۶) بود. پانل B تغییرات طولی را از سطح پایه در SBP، نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR)، ARR، غلظت آلدوسترون پلاسما (PAC)، سطح دفع ادرار ۲۴ ساعته آلدوسترون، و فعالیت رنین پلاسما (PRA) را نشان می دهد.
برای SBP و eGFR، مقادیر نارنجی میانگین (±SD) در همه دوزها است، و برای ARR، PAC، سطح دفع آلدوسترون ادراری ۲۴ ساعته، و PRA، مقادیر نارنجی رنگ میانه است (محدوده بین چارکی [به عنوان تفاوت بین ربع سوم و ربع اول نشان داده شده است]). در بخش ۱ مطالعه، همه بیماران دوز ۲mg باکسدروستات را برای ۴ هفته اول دریافت کردند. برای محاسبه ARR، اندازه‌گیری‌های غیرقابل تشخیص (<1 نانوگرم در دسی لیتر) PAC به عنوان ۰.۵ نانوگرم در دسی لیتر کدگذاری شد. عرض فواصل اطمینان ۹۵% برای تعدد تنظیم نشده است و نباید برای آزمون فرضیه استفاده شود. در پانل های A و B، خطوط افقی چین دار یا یک آستانه یا هدف از پیش تعیین شده در پروتکل SPARK یا یک آستانه بالینی توصیه شده توسط دستورالعمل مشترک، هدف، یا حد بالا و پایین محدوده نرمال را نشان می دهد.
در هفته ۱۲، فشار خون دیاستولیک به طور میانگین ۹.۰±۱۰.۶ میلی متر جیوه کاهش یافته بود. هدف فشار خون (<90/140 میلی متر جیوه) در ۱۱ بیمار از ۱۵ بیمار (۷۳٪؛ ۴۵ تا ۹۲) به دست آمد. نسبت آلدوسترون به رنین پلاسما به طور قابل توجهی در همه بیماران به میزان ۹۷.۳ درصد کاهش یافت (محدوده بین ربعی، ۸۴.۳ تا ۹۸.۹)، و نسبت آلدوسترون به رنین هدف (کمتر از ۱۵، با آلدوسترون اندازه‌گیری شده بر حسب نانوگرم در دسی لیتر و رنین در هر میلی‌لیتر در هر دسی لیتر) به میلی‌لیتر بر دسی لیتر رسید. (۹۳٪؛ ۶۸ تا ۱۰۰) (شکل ۱).
سطوح پلاسما و آلدوسترون ادرار ۲۴ ساعته در هفته ۱۲ به ترتیب ۹۰.۹% (۷۳.۹ تا ۹۲.۹) و ۹۱.۶% (۸۹.۶ تا ۹۴.۳) به شدت کاهش یافت. افزایش با ضریب ۶.۰ (۲.۰ تا ۱۶.۳) در هفته ۷۲ (شکل ۱). در مقابل، سطح سرمی ۱۱-دئوکسی کورتیکوسترون در اوایل، با افزایش ۱۱.۵ (۶.۲ تا ۱۶.۹) در هفته ۸ به اوج خود رسید. سپس این سطح تا هفته ۳ تقریباً ۵۰٪ کاهش یافته بود. میانگین سطح کورتیزول پلاسما ۷.۰±۳.۱ میکروگرم در دسی لیتر در ابتدا و ۹.۳±۳.۸ میکروگرم در دسی لیتر در هفته ۱۲ بود.
از ۱۴ بیمار که در بخش ۲ مطالعه ادامه دادند، ۴ نفر که دوز ۸ میلی گرمی باکسدروستات را دریافت کردند، درمان را قبل از ۷۲ هفته قطع کردند. ۱ بیمار در طول یک بیماری پیچیده هیپرکالمی جدی داشت و ۳ بیمار (۲ مبتلا به دیابت نوع ۲) کاهش مربوط به دارو در میزان تخمینی فیلتراسیون گلومرولی داشتند که پس از قطع دارو به حالت اولیه بازگشت، اگرچه تغییرات در فشار خون سیستولیک، سطح آلدوسترون و فعالیت رنین پلاسما ادامه داشت.
بدون گروه کنترل دارونما، طرح مطالعه مانع از تعیین کمیت دقیق اثرات باکسدروستات شد. با این حال، کاهش فشار خون سیستولیک ۲۵ میلی‌متر جیوه (همانطور که در مطالعه کنونی دیده می‌شود) نادر است. میانگین کاهش ۹۷% در نسبت آلدوسترون به رنین از کاهش مشاهده شده پس از برداشتن غده فوق کلیوی مقصر بیشتر شد، یافته ای که منعکس کننده اجماع فزاینده ای است که تعداد کمی از موارد آلدوسترونیسم اولیه کاملاً یک طرفه هستند. افزایش اولیه و مشخص در سطح ۱۱-دئوکسی کورتیکوسترون، منحصر به فرد آلدوسترونیسم اولیه و منتسب به تغییرات آناتومیکی که باعث کاهش کلیرانس ۱۱-دئوکسی کورتیکوسترون می شود، ممکن است از ظرفیت اتصال به پروتئین فراتر رود و حداکثر مهار مینرالوکورتیکوئید را به تاخیر بیندازد.
کاهش متعاقب ۱۱-دئوکسی کورتیکوسترون و سرکوب مداوم آلدوسترون پس از ترک باکسدروستات، عواقب پیش بینی شده یک پاسخ ناسازگار به نمک است، که فرض شده است در پاتوژنز و معکوس شدن آلدوسترونیسم اولیه دخیل است.
در مطالعه ما که شامل ۱۵ بیمار مبتلا به آلدوسترونیسم اولیه بود، درمان با baxdrostat شدت فشار خون بالا، تولید بیش از حد آلدوسترون و هیپوکالمی را برطرف کرد یا کاهش داد.
N Engl J Med 2025;393:515-518. July 13, 2025. VOL. 393 NO. 5
