Jeffrey Crawford, M.D., Shannon Lubaczewski, Pharm.D., Eric J. Roeland, M.D
کاشکسیا (سندرم تحلیل) در بین بیماران مبتلا به انواع مختلف سرطان شایع است و می تواند منجر به کاهش وزن، تحلیل عضلانی، کاهش کیفیت زندگی، اختلال عملکردی و کاهش بقا شود.
معیارهای اجماع بین المللی این سندرم چند عاملی را به عنوان عامل کاهش وزن بیش از ۵% در طول یک دوره ۶ ماهه یا کاهش وزن بیش از ۲% در بیماران دارای شاخص توده بدنی تعریف می کند. گزینه های دارویی کاشکسیا محدود می باشد.
یک دستورالعمل اخیر از اولانزاپین با دوز پایین برای بهبود اشتها و وزن در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته پشتیبانی می کند، استفاده از این ترکیب توصیه ای که عمدتاً بر اساس یک مطالعه تک مرکزی است.
در غیر این صورت، آزمایش‌های کوتاه‌مدت یک آنالوگ پروژسترون یا گلوکوکورتیکوئیدها را دارای مزایای محدودی برای بهبود عوارض جانبی نامطلوب (مانند حوادث ترومبوآمبولیک با استفاده از پروژستین‌ها) ارائه می‌دهد. کارآزمایی‌های بالینی فواید کافی برای تأیید نظارتی را نشان نداده‌اند. اگرچه آنامورلین، آگونیست گیرنده گرلین، در ژاپن برای درمان کاشکسی سرطان تایید شده است، اما این دارو منجر به افزایش اندک وزن بدون بهبود قدرت گرفتن دست شد و در نهایت توسط سازمان غذا و دارو تایید نشد. درمان های ایمن، موثر و هدفمند برای کاشکسی سرطان مورد نیاز است.
فاکتور تمایز رشد ۱۵ (GDF-15) یک سایتوکین ناشی از استرس است که به پروتئین آلفا مانند گیرنده خانواده فاکتور نوروتروفیک مشتق از سلول های گلیال (GFRAL) در مغز عقبی متصل می شود. مسیر GDF-15-GFRAL در پاتوژنز کاشکسی نقش دارد. در مدل های حیوانی، GDF-15 یک فنوتیپ کاشکسی را القا کرد و مهار GDF-15 این فنوتیپ را کاهش داد. علاوه بر این، افزایش سطح GDF-15 با کاهش وزن و توده عضلانی اسکلتی همراه با کاهش قدرت و بقا در بیماران مبتلا به سرطان همراه است، عواملی که GDF-15 را به عنوان یک هدف درمانی بالقوه برجسته می کند.
Ponsegromab (PF-06946860) یک آنتی بادی مونوکلونال قوی، بسیار انتخابی و انسانی است که به GDF-15 در گردش متصل می شود و در نتیجه تعامل با گیرنده GFRAL خود را مهار می کند. در یک مطالعه کوچک و باز، فاز ۱b که شامل ۱۰ بیمار مبتلا به کاشکسی سرطانی با سطح بالای GDF-15 در گردش خون بود، پونسگروماب با بهبود وزن، اشتها و فعالیت بدنی همراه با سرکوب سطوح GDF-15 سرم همراه بود. ما یک کارآزمایی فاز ۲ را برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی پونسگروماب، در مقایسه با دارونما، در بیماران مبتلا به کاشکسی سرطانی که سطح GDF-15 در گردش خونشان بالا بود، انجام دادیم تا این فرضیه را آزمایش کنیم که GDF-15 یک محرک مکانیکی اصلی این بیماری است.
سابقه و هدف: کاشکسیا یکی از عوارض شایع سرطان است و با افزایش خطر مرگ همراه است. سطح فاکتور تمایز رشد ۱۵ (GDF-15)، یک سیتوکین در گردش، در کاشکسی سرطان افزایش می یابد. در یک مطالعه کوچک و باز، فاز ۱b که شامل بیماران مبتلا به کاشکسی سرطانی بود، پونسگروماب، یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی که GDF-15 را مهار می کند، با بهبود وزن، اشتها و فعالیت بدنی همراه با سرکوب سطوح سرمی GDF-15 همراه بود.
روش‌ها: در این مرحله ۲، کارآزمایی تصادفی دوسوکور، ۱۲ هفته‌ای، به بیماران مبتلا به کاشکسی سرطان و سطح سرمی GDF-15 (≥۱۵۰۰ pg در میلی‌لیتر) پونسگروماب با دوز ۱۰۰، ۲۰۰ میلی گرم یا ۴۰۰ میلی گرم یا برای دریافت دارونما، به صورت زیر جلدی هر ۴ هفته برای سه دوز تجویز می شود. نقطه پایانی اولیه تغییر وزن بدن از سطح پایه در هفته ۱۲ بود. نقاط پایانی ثانویه کلیدی علائم اشتها و کاشکسی، اقدامات دیجیتالی فعالیت بدنی و ایمنی بود.
نتایج: در مجموع ۱۸۷ بیمار تحت تصادفی سازی قرار گرفتند. از این بیماران، ۴۰ درصد سرطان ریه ، ۳۲ درصد سرطان پانکراس و ۲۹ درصد سرطان کولورکتال داشتند. در ۱۲ هفته، بیماران در گروه‌های پونسگروماب افزایش وزن قابل‌توجهی نسبت به گروه دارونما داشتند، با میانگین اختلاف بین گروه‌ها ۱.۲۲ کیلوگرم (۰.۳۷ تا ۲.۲۵) در گروه ۱۰۰ میلی‌گرم، ۱.۹۲ (۰.۹۲ تا ۲.۹۷) در گروه ۲۰۰ میلی گرم و ۲.۸۱ (۱.۵۵ تا ۴.۰۸) در گروه ۴۰۰ میلی گرم. در گروه ۴۰۰ میلی گرمی پونسگروماب در مقایسه با دارونما، بهبودی در مقیاس های علائم اشتها و کاشکسی، همراه با فعالیت بدنی مشاهده شد. عوارض جانبی با هر علتی در ۷۰ درصد از بیماران در گروه پونسگروماب و در ۸۰ درصد از بیماران گروه دارونما گزارش شد.
نتیجه‌گیری: در میان بیماران مبتلا به کاشکسی سرطانی و سطوح GDF-15 بالا، مهار GDF-15 با پونسگروماب منجر به افزایش وزن و سطح فعالیت کلی و کاهش علائم کاشکسی شد، یافته‌هایی که نقش GDF-15 را به عنوان محرک کاشکسی تأیید می‌کند.
N Engl J Med 2024;391:2291-2303. VOL. 391 NO. 24. September 14, 2024
