ریلزابروتینیب در کنترل کهیر مزمن خودبخودی مقاوم به آنتی‌هیستامین

مترجم: فاطمه عطارزاده – ارشد بیوشیمی

اثربخشی و مشخصات خطر ریلزابروتینیب، یک مهارکننده تیروزین کیناز خوراکی، در بزرگسالان مبتلا به کهیر مزمن خودبخودی مقاوم به آنتی‌هیستامین (CSU) چیست؟

در این کارآزمایی بالینی تصادفی با حضور ۱۶۰ بیمار مبتلا به کهیر مزمن خودبخودی (CSU) متوسط تا شدید، ریلزابروتینیب، mg/d1200، به طور قابل توجهی امتیاز فعالیت کهیر هفتگی بیماران و اجزای آن (امتیاز شدت خارش هفتگی و امتیاز شدت کهیر هفتگی) را در هفته ۱۲ و اوایل هفته ۱ کاهش داد. هیچ خطر جدیدی مشاهده نشد.

به این معنی که ریلزابروتینیب خارش و کهیر را کاهش داد و در عین حال پروفایل ریسک-فایده را حفظ کرد، که نشان می‌دهد ریلزابروتینیب ممکن است یک درمان مؤثر برای بیماران مبتلا به کهیر مزمن خودبخودی مقاوم به آنتی‌هیستامین متوسط تا شدید باشد. کهیر مزمن خودبه‌خودی (CSU) یک بیماری التهابی پوستی شایع است که با ظهور خودبه‌خودی کهیرهای خارش‌دار، آنژیوادم یا هر دو به مدت بیش از ۶ هفته و بدون هیچ محرک خارجی مشخصی نمایان می‌شود. بیماران مبتلا به CSU بار بیماری قابل توجهی از جمله اختلال خواب، کاهش سلامت جسمی و عاطفی و اختلال در عملکرد در مدرسه و محل کار را تجربه می‌کنند. اگرچه مکانیسم بیماری CSU هنوز به طور کامل مشخص نشده است، اما تصور می‌شود که ناشی از فعال شدن و دگرانولاسیون ماست سل‌ها در پوست توسط مکانیسم‌های مختلف، از جمله اتوآنتی‌بادی‌ها، باشد که منجر به آزاد شدن هیستامین و سایر واسطه‌های التهابی می‌شود. شواهد فعلی نشان می‌دهد که حداقل ۲ زیرگروه از CSU وجود دارد؛ CSU خودایمنی نوع I (خودآلرژیک) زمانی رخ می‌دهد که بیماران اتوآنتی‌بادی‌های ایمونوگلوبولین (Ig) E را علیه اتوآنتی‌ژن‌هایی مانند تیروئید پراکسیداز (TPO) تولید می‌کنند، در حالی که CSU خودایمنی نوع IIb توسط اتوآنتی‌بادی‌های IgG فعال‌کننده ماست سل‌ها علیه IgE یا گیرنده ۱، Fc-εا(FcεRI) واسطه‌گری می‌شود.

تقریباً نیمی از بیماران بزرگسال در دوز استاندارد به آنتی‌هیستامین‌های H_۱ مقاوم هستند. درمان خط دوم شامل افزایش دوز تا ۴ برابر دوز استاندارد آنتی‌هیستامین‌های H_۱ است. با این حال، میزان موفقیت برای بیماران تقریباً ۴۵ تا ۵۵ درصد باقی می‌ماند و افزایش دوز با افزایش خواب‌آلودگی همراه است. اومالیزوماب، یک درمان آنتی‌بادی مونوکلونال ضد IgE که بیان FcεRI سطح سلولی را کاهش می‌دهد، به عنوان یک درمان CSU تثبیت‌شده برای بیمارانی که به آنتی‌هیستامین‌های H_۱ پاسخ نمی‌دهند، ظهور کرده است. با این حال، بسیاری از بیماران، به ویژه بیماران مبتلا به CSU خودایمنی نوع IIb، پاسخ کافی به اومالیزوماب ندارند. بنابراین، مجموعه محدودی از ابزارها برای درمان بیماران مبتلا به CSU وجود دارد.

تیروزین کیناز بروتون (BTK) یک تیروزین کیناز غیر گیرنده‌ای است که در بسیاری از سلول‌های ایمنی، از جمله ماست سل‌ها، سلول‌های B، بازوفیل‌ها و ماکروفاژها بیان می‌شود. این روش یک هدف درمانی بالقوه برای درمان CSU در نظر گرفته می‌شود، زیرا در سیگنالینگ با واسطه IgE و IgG در ماست سل‌ها و بازوفیل‌ها نقش دارد و احتمالاً در توسعه سلول‌های B خود واکنشگر و تولید آنتی‌بادی‌های خودایمنی نقش دارد. BTK سیگنالینگ را پس از اتصال متقاطع FcεRI تقویت می‌کند و منجر به فعال شدن بیشتر ماست سل‌ها و بازوفیل‌ها می‌شود. چندین مهارکننده BTK نسل قدیمی‌تر (BTKI) توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان بیماران مبتلا به نئوپلاسم‌های بدخیم سلول B تأیید شده‌اند. با این حال، آنها با عوارض جانبی نادر اما جدی خارج از هدف، از جمله خونریزی، سیتوپنی، آریتمی‌های قلبی و عفونت همراه بوده‌اند. BTKIها با گزینش‌پذیری بالاتر و عوارض جانبی کمتر برای درمان بیماری‌های خودایمنی، از جمله CSU، در حال توسعه هستند. ریلزابروتینیب یک BTKI خوراکی، برگشت‌پذیر و کووالانسی نسل بعدی با ویژگی هدف بالا است که در مسیرهای متعدد در سلول‌های ایمنی ذاتی و اکتسابی عمل می‌کند. اتصال برگشت‌پذیر ریلزابروتینیب منجر به بهبود اختصاصیت در طول زمان می‌شود، زیرا اتصال خارج از هدف پایدار نیست، بنابراین به طور بالقوه مشخصات عوارض جانبی (AE) آن را بهبود می‌بخشد.

اهمیت: کهیر مزمن خودبه‌خودی (CSU) یک بیماری پوستی است که عمدتاً توسط فعال شدن ماست‌سل‌های پوستی از طریق مکانیسم‌های مختلف ایجاد می‌شود. تیروزین کیناز بروتون (BTK)، که در سلول‌های B و ماست‌سل‌ها بیان می‌شود، نقش مهمی در فرآیندهای متعدد بیماری با واسطه ایمنی ایفا می‌کند.

هدف: تعیین اثربخشی و مشخصات خطر ریلزابروتینیب، یک مهارکننده خوراکی، برگشت‌پذیر، کووالانسی و نسل بعدی BTK، در درمان بیماران مبتلا به CSU.

طراحی، محیط و شرکت‌کنندگان: کارآزمایی بالینی تصادفی Rilzabrutinib Efficacy and Safety in CSU (RILECSU) یک مطالعه فاز ۲ ۵۲ هفته‌ای بود که شامل یک دوره ۱۲ هفته‌ای، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما و با دوز متغیر و به دنبال آن یک دوره ۴۰ هفته‌ای با برچسب باز بود. این کارآزمایی از ۲۴ نوامبر ۲۰۲۱ تا ۲۳ آوریل ۲۰۲۴ انجام شد. پنجاه و یک مرکز، شرکت‌کنندگان را در ۱۲ کشور در آسیا، اروپا، آمریکای شمالی و آمریکای جنوبی ثبت‌نام و به صورت تصادفی انتخاب کردند. شرکت‌کنندگان در کارآزمایی شامل بزرگسالان ۱۸ تا ۸۰ ساله با CSU متوسط تا شدید بودند که با درمان آنتی‌هیستامین H_۱ به اندازه کافی درمان نشده بودند. مداخلات بیماران به صورت تصادفی با نسبت ۱:۱:۱:۱ به ریلزابروتینیب، ۴۰۰mg، یک بار در هر عصر (۴۰۰mg/d)، دو بار در روز (۸۰۰mg/d)، ۳ بار در روز (۱۲۰۰mg/d) یا دارونمای مشابه تقسیم شدند.

نتایج: در مجموع ۱۶۰ بیمار با پاسخ اولیه به اومالیزوماب و پاسخ ناقص به اومالیزوماب به صورت تصادفی انتخاب شدند (میانگین سنی ۴۴.۱ سال؛ ۷۰٪ زن). جمعیت اولیه تجزیه و تحلیل فقط شامل ۱۴۳ بیمار با پاسخ اولیه به اومالیزوماب بود. کاهش قابل توجهی در هفته دوازدهم با ریلزابروتینیب، ۱۲۰۰mg/d، در مقایسه با دارونما نسبت به شروع مطالعه در ISS7 و UAS7 مشاهده شد. علاوه بر این، بهبود در نمره شدت کهیر هفتگی (HSS7) و نمره فعالیت آنژیوادم هفتگی (AAS7) مشاهده شد. بهبود در ISS7، UAS7، HSS7 و AAS7 از اوایل هفته اول مشاهده شد. نشانگرهای زیستی مرتبط با CSU، از جمله گیرنده X2 متصل به پروتئین G محلول مرتبط با Mas، آنتی تیروئید پراکسیداز ایمونوگلوبولین (Ig)-G، گیرنده ۱، IgG ضد Fc-ε و اینترلوکین-۳۱، در مقایسه با دارونما در هفته ۱۲ کاهش یافتند. ریلزابروتینیب پروفایل ریسک-فایده مطلوبی را نشان داد. عوارض جانبی که با ریلزابروتینیب در مقایسه با دارونما با فراوانی بالاتری رخ دادند شامل اسهال، حالت تهوع و سردرد بود.

نتیجه‌گیری و ارتباط : نتایج کارآزمایی بالینی تصادفی RILECSU علاوه بر پروفایل عوارض جانبی قابل قبول، اثربخشی و شروع سریع اثر ریلزابروتینیب، ۱۲۰۰ میلی‌گرم در روز، را طی ۱۲ هفته نشان داد. این داده‌ها در مجموع، استفاده از ریلزابروتینیب را در درمان بیماران مبتلا به CSU متوسط تا شدید مقاوم به آنتی‌هیستامین‌های H1 پشتیبانی می‌کنند. برای تعیین اثربخشی طولانی مدت و مضرات احتمالی، تحقیقات بیشتری مورد نیاز است.