ایمنی و اثربخشی ایمن سازی با انگل مالاریا ضعیف شده در مراحل پایانی کبدی

مترجم: فاطمه عطارزاده – ارشد بیوشیمی

پیشرفت در ریشه کنی مالاریا کند شده و نیاز به ابزارهای جدید را ایجاد کرده است. واکسن‌های دارای مجوز مالاریا که در حال حاضر توسط سازمان بهداشت جهانی تأیید شده‌اند، RTS، S/AS01 (Mosquirix) و R21، واکسن‌های زیرواحدی هستند.

آنها بر اساس آنتی‌ژن اصلی سطحی اسپوروزویت، پروتئین circumsporozoite (CSP) می باشند. حفاظت حاصله در حد متوسط ​​(۵۰ تا ۸۰%)، کوتاه مدت (تقریباً ۱ سال) و در مناطق با اندمیک بالا، در نوزادان کمتر از کودکان است. استراتژی‌های واکسیناسیون جایگزین مبتنی بر انگل‌های پلاسمودیوم ضعیف شده، پتانسیل بهبود حفاظت را دارند. اسپوروزویت های ضعیف شده و فعال به سلول های کبدی در اولین مرحله (بدون علامت) چرخه زندگی انگل حمله می کنند اما به عفونت مرحله خونی تبدیل نمی شوند. تلقیح با اسپوروزوئیدهای کامل ضعیف شده، سیستم ایمنی بدن را به طور ایمنی در معرض طیف وسیعی از آنتی ژن های انگل قرار می دهد که منجر به پاسخ های ایمنی هومورال و سلولی می شود.

پیشرفته‌ترین واکسن اسپوروزوئیت کامل، واکسن پلاسمودیوم فالسیپاروم اسپوروزویت (PfSPZ) است که از اسپوروزویت‌های P.falciparum ضعیف شده تشکیل شده است، و در آن گسترش بلافاصله پس از حمله به سلول‌های کبدی متوقف می‌شود. اگرچه این واکسن ایمن در نظر گرفته می‌شود (یعنی بدون عفونت‌های مرحله خونی پیشرفت‌کننده) اما دوزهای بالایی از اسپوروزویت‌های ضعیف‌شده با تشعشع برای القای محافظت مورد نیاز است و برای افرادی که قبلا در معرض مالاریا بوده اند مطلوبیت کمی دارد. در یک محیط پزشکی تجربی، تلقیح‌های مکرر با P.falciparum باعث محافظت ۱۰۰٪ در برابر مالاریا با تعداد کم اسپوروزوئیدها می‌شود. در این مدل، دستگیری دیرهنگام انگل‌ها، سیستم ایمنی را در معرض طیف وسیعی از آنتی‌ژن‌های بیان شده در اسپوروزوئیت‌ها، انگل‌های  داخل کبدی و تعداد کمی از انگل‌های مرحله خونی غیرجنسی قرار می‌دهد و در نتیجه کارایی محافظتی را بهبود می‌بخشد.

شناسایی ژن‌های ضروری برای رشد داخل کبدی انگل، ایجاد انگل‌های مالاریا ضعیف شده ژنتیکی را تسهیل می‌کند، که می‌توانند تولید شوند و برای کاربردهای واکسن مناسب هستند. ما قبلاً PfΔb9Δslarp (GA1) را آزمایش کردیم که دارای رشد داخل کبدی کوتاه (۲۴ ساعت) است، و به اسپوروزوئیدهای ضعیف شده با تشعشع شباهت دارد. آن کارآزمایی در ۳ نفر از ۲۵ شرکت‌کننده (۱۲%) که مالاریا نداشتند، اثر محافظتی را در برابر عفونت مالاریا کنترل‌شده همولوگ P.falciparum نشان داد.

سپس PfΔmei2 (GA2) را تولید کردیم، انگلی که در اواخر مرحله کبدی (۶ روز پس از حمله) توقف کامل رشد را در مدل‌های موش انسان‌سازی شده نشان می‌دهد (مشابه آنچه در انگل‌هایی که همزمان با شیمی‌پروفیلاکسی تجویز می‌شوند) اما بدون مواجهه با مرحله خونی.

در اینجا، ما نتایج یک کارآزمایی بالینی را گزارش می‌کنیم که برای آزمایش این مفهوم طراحی شده است که قرار گرفتن طولانی مدت در معرض آنتی‌ژن در مرحله کبدی می‌تواند محافظت بهتری نسبت به آنچه توسط GA1 ایجاد می‌کند، ایجاد کند. برای این منظور، ایمنی، نمایه عوارض جانبی و اثر محافظتی اولیه GA2 دیر دستگیر شده در برابر عفونت مالاریا انسانی کنترل شده با P. falciparum را با GA1 و دارونما در بزرگسالان سالمی که مبتلا به مالاریا نشده بودند، مقایسه کردیم.

پس زمینه: واکسن‌های زیرواحد مالاریا دارای مجوز و تایید شده در حال حاضر محافظت متوسط ​​و کوتاه‌مدتی را در برابر مالاریا ارائه می‌کنند. ایمن سازی با انگل های مالاریا پلاسمودیوم فالسیپاروم زنده ضعیف شده یک استراتژی جایگزین واکسیناسیون است که پتانسیل بهبود حفاظت را دارد.

روش‌ها: ما یک کارآزمایی بالینی دوسوکور و کنترل‌شده را برای ارزیابی ایمنی، نمایه عوارض جانبی و اثربخشی ایمن‌سازی با استفاده از نیش پشه با یک انگل ژنتیکی ضعیف‌شده نسل دوم (GA2) انجام دادیم. انگل فالسیپاروم NF54 (شکل اسپروزوئیتی) با توسعه گسترده به مرحله کبدی. پس از مرحله ایمنی افزایش دوز که در آن شرکت کنندگان در معرض نیش ۱۵ یا ۵۰ پشه آلوده (مرحله A) قرار گرفتند، بزرگسالان سالمی که مالاریا نداشتند به طور تصادفی در معرض ۵۰ نیش پشه در هر ایمن سازی GA2 قرار گرفتند. یک انگل زودگیر (GA1) یا دارونما (نیش پشه های غیر آلوده) (مرحله B). پس از اتمام سه جلسه واکسیناسیون با ۵۰ نیش پشه در هر جلسه، ما کارآیی محافظتی GA2 را در برابر عفونت مالاریا انسانی کنترل شده همولوگ P.falciparum با GA1 و دارونما مقایسه کردیم. نقاط پایانی اولیه تعداد و شدت عوارض جانبی و پارازیتمی مرحله خونی بیش از ۱۰۰ انگل P.falciparum در میلی لیتر پس از نیش پشه های آلوده به GA2 (در مرحله A) و پس از آن بود.

نتایج: عوارض جانبی در گروه‌های آزمایشی مشابه بود. اثر حفاظتی در برابر عفونت مالاریا کنترل‌شده انسانی در ۸ نفر از ۹ شرکت‌کننده (۸۹%) در گروه GA2، در ۱ از ۸ شرکت‌کننده (۱۳%) در گروه GA1،  ۰ صفر نفر مشاهده شد.

Olivia A.C. Lamers, M.D., Blandine M.D. Jan Pieter R. Koopman, M.D

N Engl J Med 2024;391:1913-1923. November 20, 2024. VOL. 391 NO. 20