Adrian Sacher, M.D., Patricia LoRusso, D.O., Manish R. Patel, M.D
جهش در ژن همولوگ انکوژن ویروسی سارکوم موش صحرایی Kirsten (KRAS) شایع ترین جهش محرک انکوژنی است که در سرطان انسان یافت می شود. جهش گلیسین به سیستئین در موقعیت ۱۲ (G12C) پروتئین KRAS با هیدرولیز گوانوزین تری فسفات (GTP) تداخل می کند، بنابراین KRAS در درجه اول در حالت فعال و متصل به GTP باقی می ماند. افزایش فعالیت پروتئین KRAS G12C سیگنال‌های انکوژنیک را از طریق مسیرهای پایین دستی متعددی هدایت می‌کند که مستقیماً بقای سلول تومور، تکثیر و متاستاز را افزایش می‌دهند. جهش KRAS G12C تقریباً در ۱۲ تا ۱۴ درصد از بیماران مبتلا به سرطان ریه سلولی غیرکوچک (NSCLC)، ۴ درصد از بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال و تا ۴ درصد از بیماران با سایر انواع تومور جامد (به استثنای NSCLC و سرطان کولورتال) وجود دارد که با فراوانی بر اساس نژاد و جنس متفاوت است. رویکردهای درمانی استاندارد برای تومورهای جامد جهش یافته KRAS G12C متفاوت است، اما عموماً شامل شیمی درمانی غیرانتخابی، ایمونوتراپی، یا هر دو است که در بیمارانی که قبلاً تحت درمان قرار گرفته‌اند، مزایای متوسطی به همراه دارد. اگرچه مهارکننده‌های KRAS G12C اخیراً توسعه‌یافته، از جمله سوتوراسیب و آداگراسیب، فعالیت ضد توموری را در بیماران مبتلا به سرطان جهش‌یافته KRAS G12C که قبلاً تحت درمان قرار گرفته‌اند نشان داده‌اند، دامنه مزایای بالینی محدود است و درمان‌های بهتر برای هدف قرار دادن KRAS G12C اولویت بالایی دارد.
دیواراسیب (GDC-6036) یک مهارکننده کووالانسی KRAS G12C است که برای نشان دادن قدرت و گزینش پذیری بالا طراحی شده است. به باقی مانده سیستئین متصل می شود و به طور غیرقابل برگشت پروتئین را در حالت غیرفعال خود قفل می کند و سیگنال انکوژنی آن را خاموش می کند. نشان داده شده است که در شرایط آزمایشگاهی دیواراسیب نسبت به سوتوراسیب و آداگراسیب، ۵ تا ۲۰ برابر قوی تر و تا ۵۰ برابر انتخابی تر است. این مطالعه فاز ۱ در حال انجام، دیواراسیب را به عنوان یک عامل منفرد و در ترکیب با سایر درمان‌های ضد سرطان در بیماران مبتلا به تومورهای جامد پیشرفته یا متاستاتیک با جهش KRAS G12C ارزیابی می‌کند.
دیواراسیب (GDC-6036) یک مهارکننده کووالانسی KRAS G12C است که به گونه ای طراحی شده است که قدرت و گزینش پذیری بالایی دارد.
شکل. فعالیت ضد توموری در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلولی غیر کوچک (NSCLC).
پانل A بهترین درصد تغییر را از پایه در بار تومور (تعریف شده به عنوان مجموع طولانی ترین قطرهای تمام ضایعات هدف) در ۵۶ بیمار مبتلا به NSCLC که در ابتدا بیماری قابل اندازه گیری داشتند و داده های ارزیابی تومور پس از پایه در دسترس داشتند را نشان می دهد. نشان داده شده که بیمار دارای پاسخ کامل است، یک پاسخ جزئی تایید شده و سپس یک پاسخ کامل داشت که پس از تعیین حدود داده ها تایید شد. پانل B نمودار Kaplan-Meier را برای مدت زمان پاسخ در ۳۵ بیمار مبتلا به NSCLC که پاسخ کامل یا جزئی داشتند را نشان می دهد. پانل C نمودار Kaplan-Meier را برای بقای بدون پیشرفت در بین تمام ۶۰ بیمار مبتلا به NSCLC نشان می دهد.
مواد و روش ها: در یک مطالعه فاز ۱، ما دیواراسیب را به صورت خوراکی یک بار در روز (در دوزهای بین ۵۰ تا ۴۰۰ میلی گرم) در بیمارانی که تومورهای جامد پیشرفته یا متاستاتیک داشتند که دارای جهش KRAS G12C بودند، ارزیابی کردیم. هدف اولیه ارزیابی ایمنی بود. فارماکوکینتیک، فعالیت ضد توموری ارزیابی شده توسط محقق، و نشانگرهای زیستی پاسخ و مقاومت نیز مورد ارزیابی قرار گرفت.
نتایج: در مجموع ۱۳۷ بیمار (۶۰ مبتلا به سرطان ریه سلولی غیرکوچک [NSCLC]، ۵۵ مبتلا به سرطان کولورکتال و ۲۲ با سایر تومورهای جامد) دیواراسیب دریافت کردند. هیچ اثر سمی محدود کننده دوز یا مرگ ناشی از درمان گزارش نشده است. عوارض جانبی مرتبط با درمان در ۱۲۷ بیمار (۹۳%) رخ داد. وقایع درجه ۳ در ۱۵ بیمار (۱۱%) و یک رویداد درجه ۴ در ۱ بیمار (۱%) رخ داد. عوارض جانبی مرتبط با درمان منجر به کاهش دوز در ۱۹ بیمار (۱۴%) و قطع درمان در ۴ بیمار (۳%) شد. در میان بیماران مبتلا به NSCLC، یک پاسخ تایید شده در ۵۳.۴٪ از بیماران مشاهده شد (۳۹.۹ تا ۶۶.۷)، و میانگین بقای بدون پیشرفت ۱۳.۱ ماه بود (تا ۸.۸ تخمین زده نشد.) در میان بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال، پاسخ تایید شده در ۲۹.۱٪ از بیماران (۱۷.۶ تا ۴۲.۹) مشاهده شد و میانگین بقای بدون پیشرفت ۵.۶ ماه (۴.۱ تا ۸.۲) بود. پاسخ در بیماران مبتلا به تومورهای جامد دیگر نیز مشاهده شد. ارزیابی سریال DNA تومور در گردش، کاهش فراوانی آلل نوع KRAS G12C مرتبط با پاسخ و تغییرات ژنومی شناسایی شده را نشان داد که ممکن است به دیواراسیب مقاومت ایجاد کند.
نتیجه گیری: درمان با دیواراسیب منجر به پاسخ‌های بالینی بادوام در سراسر تومورهای مثبت KRAS G12C، با عوارض جانبی عمدتاً کم شد.
N Engl J Med 2023; 389:710-721. August 24, 2023
