Zhonghua Tao, MD; Jian Zhang, MD; Qiufan Zheng, MD
آیا افزودن تیبرمسیکلیب به فولوسترانت، بقای بدون پیشرفت (PFS) را برای بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته پستان (ABC) با گیرنده هورمونی مثبت (+HR) و (-ERBB2) که در حین دریافت درمان غدد درون‌ریز (ET) قبلی دچار پیشرفت بیماری شده‌اند، طولانی‌تر می‌کند؟
این کارآزمایی بالینی تصادفی فاز ۳ شامل ۲۷۴ بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته پستان با -HR+/ERBB2 بود که در حین دریافت درمان غدد درون ریز قبلی دچار پیشرفت بیماری شده بودند. ترکیب تیبرمسیکلیب و فولوسترانت به طور قابل توجهی بقای بدون پیشرفت را در مقایسه با ترکیب دارونما به همراه فولوسترانت بهبود بخشید؛ میانگین بقای بدون پیشرفت در گروه تیبرمسیکلیب ۱۶.۵ ، ۱۲.۸-۱۶.۶ ماه بود و عوارض سمی قابل تحمل بودند.
مفهوم: نتایج این کارآزمایی نشان می‌دهد که تیبرمسیکلیب به همراه فولوسترانت، بهبود در بقای بدون پیشرفت را برای بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته پستان -HR+/ERBB2 که پس از درمان غدد درون ریز دچار پیشرفت بیماری شده‌اند، با یک پروفایل ایمنی قابل کنترل فراهم می‌کند.
سرطان پستان همچنان شایع‌ترین سرطان در میان زنان در سراسر جهان است، با زیرگروه‌های گیرنده هورمونی مثبت (+HR) و منفی (-ERBB2) که تقریباً ۷۰% از کل موارد را تشکیل می‌دهند. درمان غدد درون‌ریز (ET) گزینه درمانی استاندارد برای این بیماران است، اما اکثر آنها در نهایت به ETها مقاومت نشان می‌دهند، که نیازمند استراتژی‌های جایگزین برای طولانی کردن بقای بیمار و بهبود کیفیت زندگی است.
کینازهای وابسته به سیکلین ۴ و ۶ (CDK4/6) تنظیم‌کننده‌های محوری انتقال فاز G1/S در سلول‌های تومور مختلف هستند و در سرطان پستان HR+ بیش‌فعال هستند و به مقاومت در برابر تک‌درمانی درمان غدد درون ریز کمک می‌کنند. در کارآزمایی‌های محوری، افزودن پالوبوسیکلیب، ریبوسیکلیب یا آبماسیکلیب به فولوسترانت در به طور قابل توجهی میانگین بقای بدون پیشرفت (PFS) را در مقایسه با فولوسترانت به تنهایی در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته پستان (ABC) با -HR+/ERBB2 که پس از درمان غدد درون ریز پیشرفت بیماری نشان داده بودند، بهبود بخشید.
این موضوع در PALOMA-3 (9.2 در مقابل ۳.۸ ماه؛ HR، ۰.۴۲؛ ۰.۳۲-۰.۵۶)، MONALEESA-3 (14.6 در مقابل ۹.۱ ماه؛ HR، ۰.۵۷؛ ۰.۴۴-۰.۷۴) و MONARCH 2 (16.4 در مقابل ۹.۳ ماه؛ HR، ۰.۵۵۳؛ ۰.۴۴۹-۰.۶۸۱) نشان داده شد. مطالعه DAWNA-1 این استراتژی درمانی را در بیماران چینی تأیید کرد (میانگین PFS، ۱۵.۷ در مقابل ۷.۲ ماه؛ HR، ۰.۴۲؛ ۰.۳۱-۰.۵۸). این یافته‌ها، افزودن مهارکننده‌های CDK4/6 به درمان غدد درون ریز را به عنوان رژیم درمانی استاندارد برای سرطان پیشرفته پستان تأیید کرد.
تیبرمسیکلیب (BPI-16350)، یک مهارکننده جدید CDK4/6، فعالیت ضد توموری قوی در مدل‌های تومور پیش‌بالینی نشان می‌دهد. در یک کارآزمایی فاز ۱، تیبرمسیکلیب به همراه فولوسترانت اثربخشی اولیه و ایمنی قابل کنترل را در سرطان پیشرفته پستان با -HR+/ERBB2 که قبلاً درمان شده بودند، با نرخ پاسخ عینی (ORR) 60.5% (44.4%-75.0%) طبق ارزیابی محققان نشان داد.
در تحلیل موقت کارآزمایی فاز ۳ (TIFFANY)، تیبرمسیکلیب به همراه فولوسترانت به میانگین بقای بدون پیشرفت ۱۱.۱ ماه در مقایسه با ۵.۵ ماه با دارونما به همراه فولوسترانت دست یافت. در این مقاله، ما نتایج نهایی بقای بدون پیشرفت از پیش برنامه‌ریزی شده را با نتایج پیگیری طولانی‌تر، پس از ارزیابی اثربخشی و ایمنی تیبرمسیکلیب به همراه فولوسترانت در مقابل دارونما به همراه فولوسترانت در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته پستان با -HR+/ERBB2 که پس از درمان غدد درون ریز دچار پیشرفت بیماری شده بودند، گزارش می‌کنیم.
اهمیت: مهارکننده‌های کیناز وابسته به سیکلین (CDK) 4/6 همراه با درمان غدد درون‌ریز (ET) اکنون به عنوان رژیم درمانی استاندارد برای سرطان پیشرفته پستان(ABC) با گیرنده هورمونی مثبت (+HR) و (-ERBB2) منفی در نظر گرفته می‌شوند. تیبرمسیکلیب (BPI-16350)، یک مهارکننده جدید CDK4/6، تحمل‌پذیری مطلوب و فعالیت ضد توموری امیدوارکننده را به صورت تک‌درمانی یا ترکیب با فولوسترانت در بیماران مبتلا به ABC با -HR+/ERBB2 در یک کارآزمایی فاز ۱ نشان داده است. تحقیقات بیشتر برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی تیبرمسیکلیب ضروری است.
هدف: مقایسه تیبرمسیکلیب به همراه فولوسترانت و دارونما به همراه فولوسترانت از نظر اثربخشی و ایمنی در بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته -HR+/ERBB2 که پس از درمان هورمونی (ET) دچار پیشرفت بیماری شده بودند.
طراحی، محیط و شرکت‌کنندگان: کارآزمایی TIFFANY یک کارآزمایی بالینی تصادفی فاز ۳، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما بود که بر روی بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته HR+/ERBB2− که در حین دریافت درمان غدد درون ریز قبلی دچار پیشرفت شده بودند و بیش از ۱ خط شیمی‌درمانی دریافت نکرده بودند، انجام شد. این کارآزمایی در ۶۹ مرکز چینی بین ۲۵ مه ۲۰۲۲ و ۲۵ آوریل ۲۰۲۳ انجام شد. تاریخ قطع داده‌ها برای این تحلیل ۳۱ مارس ۲۰۲۴ بود.
مداخلات: بیماران به صورت تصادفی با نسبت ۲:۱ برای دریافت تیبرمسیکلیب (۴۰۰ میلی‌گرم، خوراکی، یک بار در روز) به همراه فولوسترانت یا دارونما به همراه فولوسترانت تا زمان پیشرفت بیماری، مرگ یا قطع درمان به دلایل مختلف، تخصیص داده شدند.
پیامدهای اصلی و معیارهای اندازه‌گیری: نقطه پایانی اولیه، بقای بدون پیشرفت (PFS) ارزیابی‌شده توسط محقق بود و نقاط پایانی ثانویه شامل نرخ پاسخ عینی، بقای کلی و ایمنی بود.
نتایج : در مجموع ۲۷۴ بیمار زن (میانگین سنی، ۵۳.۰؛ ۴۶.۰-۶۰.۰ سال) به صورت تصادفی برای دریافت تیبرمسیکلیب به همراه فولوسترانت (۱۸۴، ۶۷.۲%) یا دارونما به همراه فولوسترانت (۹۰، ۳۲.۸%) تخصیص داده شدند. در میان این بیماران، ۱۴۴ رویداد بقای بدون پیشرفت رخ داد (۸۰ در گروه تیبرمسیکلیب و ۶۴ در گروه دارونما)، با میانگین پیگیری ۱۲.۹ ماه برای هر دو گروه. تیبرمسیکلیب به همراه فولوسترانت به طور قابل توجهی بقای بدون پیشرفت را در مقایسه با دارونما به همراه فولوسترانت بهبود بخشید (میانگین، ۱۶.۵ ماه ۱۲.۸-۱۶.۶؛ در مقابل ۵.۶ ماه ۴.۵-۹.۲؛ نسبت خطر، ۰.۳۷؛ ۰.۲۷-۰.۵۲). در بیماران با بیماری قابل اندازه‌گیری، تیبرمسیکلیب به همراه فولوسترانت به نرخ پاسخ عینی ۴۵.۶% (۳۷.۶%-۵۳.۷%) در مقایسه با ۱۲.۹% (۶.۱%-۲۳.۰%) در گروه دارونما دست یافت. شایع‌ترین عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر ناشی از درمان در گروه تیبرمسیکلیب در مقابل دارونما به ترتیب نوتروپنی (۱۵.۲% در مقابل ۵.۶%)، کم‌خونی (۱۲.۰% در مقابل ۴.۴%) و هیپوکالمی (۱۲.۰% در مقابل ۰%) بودند. هیچ مرگ مرتبط با دارو در گروه تیبرمسیکلیب رخ نداد و ۱ مرگ در گروه دارونما رخ داد.
نتیجه‌گیری و ارتباط: نتایج این کارآزمایی بالینی تصادفی نشان می‌دهد که تیبرمسیکلیب به همراه فولوسترانت با بهبودهای آماری معنی‌دار و بالینی مهم در بقای بدون پیشرفت در مقایسه با دارونما به همراه فولوسترانت همراه بود. علاوه بر این، تیبرمسیکلیب به همراه فولوسترانت مشخصات ایمنی قابل کنترلی را در بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته -HR+/ERBB2 که در حین دریافت ET قبلی دچار پیشرفت شده بودند، نشان داد.
JAMA Oncol. July 31, 2025. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.2092
