مترجم: فرناز اخباری – ماما
سرطان پستان گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی ۲ مثبت (HER) (ایمونوهیستوشیمی ۳+ یا هیبریداسیون درجا مثبت) تقریباً ۲۰٪ از سرطانهای پستان را تشکیل میدهد. درمانهای هدفمند HER2 نتایجی را که قبلاً ضعیف بودند، بهبود بخشیدهاند، اما بسیاری از بیماران تا زمانی که بیماری آنها پیشرفت نکرده یا متاستاز نداده است، تشخیص داده نمیشوند. در حالی که برخی دیگر علیرغم درمان اولیه، متاستاز میدهند.
درمان استاندارد خط اول برای سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک HER2 مثبت، یک تاکسان به همراه آنتیبادیهای مونوکلونال هدایتشده توسط HER2 تراستوزوماب و پرتوزوماب است (رژیم سه دارویی به عنوان THP شناخته میشود). استفاده از THP بر اساس تجزیه و تحلیل اولیه از کارآزمایی بالینی فاز ۳ پرتوزوماب و تراستوزوماب (CLEOPATRA) در سال ۲۰۱۲ است که نشان داد، علاوه بر شیمی درمانی، مسدود کردن دوگانه HER2 منجر به بقای بدون پیشرفت بیماری به طور قابل توجهی طولانی تر از تراستوزوماب به تنهایی می شود (میانگین، ۱۸.۵ در مقابل ۱۲.۴ ماه؛).
ترکیبات آنتیبادی-دارو، گزینههای درمانی بهبود یافتهای را برای سرطانهای بیانکننده HER2 ایجاد کردهاند و زمانی توصیه میشوند که سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک HER2 مثبت پس از درمان خط اول پیشرفت کرده باشد. تراستوزوماب دروکستکان (که با نام T-DXd نیز شناخته میشود) شامل یک آنتیبادی مونوکلونال ایمونوگلوبولین G1 انسانی شده (تراستوزوماب، که همودیمریزاسیون HER2 را مهار میکند) است که توسط یک لینکر قابل تجزیه مبتنی بر تتراپپتید به یک محموله شیمیدرمانی مهارکننده توپوایزومراز I قوی متصل شده است. در کارآزمایی فاز سه DESTINY-Breast03، مونوتراپی تراستوزوماب دروکستکان در مقایسه با استاندارد مراقبت (آن زمان)، تراستوزوماب امتانسین (T-DM1)، در زمینه متاستاتیک خط دوم، نتایج را بهبود بخشید. بنابراین، تراستوزوماب دروکستکان پس از شکست یک رژیم درمانی قبلی هدایتشده توسط HER2 تأیید شد و استاندارد مراقبت خط دوم است.
پرتوزوماب، که از هترودیمریزاسیون HER2 و HER3 جلوگیری میکند، و تراستوزوماب اثرات مهاری مکملی بر تکثیر و بقای سلولهای تومور نشان میدهند و این همافزایی ممکن است در مورد تراستوزوماب دروکستکان به همراه پرتوزوماب نیز صدق کند. در کارآزمایی فاز ۱،b-2 DESTINY-Breast07، نتایج اولیه نشاندهنده اثربخشی امیدوارکننده و عدم وجود نگرانی جدید در مورد ایمنی تراستوزوماب دروکستکان به تنهایی یا در ترکیب با پرتوزوماب برای درمان خط اول سرطان پستان متاستاتیک HER2 مثبت بود. کارآزمایی فاز سه DESTINY-Breast09 برای ارزیابی اثربخشی و ایمنی مونوتراپی تراستوزوماب دروکستکان و تراستوزوماب دروکستکان به همراه پرتوزوماب در این زمینه طراحی شد. در اینجا نتایج حاصل از یک تجزیه و تحلیل موقت از پیش تعیین شده را گزارش میکنیم.
تراستوزوماب دروکستکان در بیمارانی که قبلاً تحت درمان سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک با گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی ۲ (HER2) مثبت بودهاند، اثربخشی نشان داده است. اثربخشی و ایمنی تراستوزوماب دروکستکان در بیمارانی که قبلاً هیچ درمانی برای سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک HER2 مثبت نداشتهاند، مشخص نیست.
روشها ما یک کارآزمایی فاز ۳ را با حضور بیماران مبتلا به سرطان سینه پیشرفته یا متاستاتیک HER2 مثبت و بدون سابقه شیمیدرمانی یا درمان هدایتشده با HER2 برای بیماری متاستاتیک انجام دادیم. بیماران به طور تصادفی با نسبت ۱:۱:۱ برای دریافت تراستوزوماب دروکستکان به همراه پرتوزوماب؛ تراستوزوماب دروکستکان به همراه دارونما؛ یا یک تاکسان، تراستوزوماب و پرتوزوماب (THP) اختصاص داده شدند. هدف اولیه، بقای بدون پیشرفت بیماری بود که توسط یک بررسی مرکزی مستقل و کور ارزیابی شد. اهداف ثانویه شامل پاسخ عینی، مدت زمان پاسخ و ایمنی بودند.
نتایج: برای این تجزیه و تحلیل موقت از پیش تعیینشده، دادههای مربوط به تراستوزوماب دروکستکان به همراه پرتوزوماب و برای THP گزارش شدهاند. دادههای مربوط به تراستوزوماب دروکستکان به همراه دارونما تا تجزیه و تحلیل نهایی بقای بدون پیشرفت بیماری کور باقی میمانند. در تاریخ پایان دادهها (۲۶ فوریه ۲۰۲۵)، میانگین بقای بدون پیشرفت بیماری با تراستوزوماب دروکستکان به همراه پرتوزوماب ۴۰.۷ ماه (۳۸۳ بیمار) و با THP ۲۶.۹ ماه (۳۸۷ بیمار) بود (نسبت خطر برای پیشرفت یا مرگ، ۰.۵۶؛ ۰.۴۴ تا ۰.۷۱).
میزان پاسخ تأیید شده با تراستوزوماب دروکستکان به همراه پرتوزوماب ۸۵.۱٪ و با THP ۷۸.۶٪ (پاسخ کامل به ترتیب در ۱۵.۱٪ و ۸.۵٪) و با میانگین مدت پاسخ ۳۹.۲ ماه و ۲۶.۴ ماه بود. ایمنی با پروفایلهای شناخته شده درمانهای فردی سازگار بود.
میزان بروز عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر با تراستوزوماب دروکستکان به همراه پرتوزوماب ۶۳.۵٪ و با THP ۶۲.۳٪ بود. شایعترین آنها نوتروپنی، هیپوکالمی و کمخونی با تراستوزوماب دروکستکان به همراه پرتوزوماب و نوتروپنی، لکوپنی و اسهال با THP بود. بیماری ریوی بینابینی یا پنومونیت مرتبط با دارو که به صورت قطعی تشخیص داده شده بود، در ۱۲.۱٪ از بیمارانی که تراستوزوماب دروکستکان به همراه پرتوزوماب دریافت میکردند (درجه ۱ یا ۲ در ۴۴ بیمار و درجه ۵ [مرگ] در ۲ بیمار) و در ۱٪ از کسانی که THP دریافت میکردند (همه درجه ۱ یا ۲) رخ داد.
نتیجهگیری: تراستوزوماب دروکستکان به همراه پرتوزوماب، هنگامی که به عنوان درمان خط اول برای سرطان سینه پیشرفته یا متاستاتیک HER2 مثبت استفاده میشد، بدون هیچ سیگنال ایمنی جدیدی، منجر به خطر پیشرفت یا مرگ به طور قابل توجهی کمتر از THP شد.
Sara M. Tolaney, M.D., Zefei Jiang, M.D., Qingyuan Zhang, M.D
NEJM.org. October 29, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2508668
