مترجم: فاطمه عطارزاده – ارشد بیوشیمی
آیا zasocitinib (زاسوسیتینیب) برای درمان پسوریازیس موثر و ایمن است؟
در این کارآزمایی بالینی تصادفی شده بر روی ۲۵۹ بیمار مبتلا به پسوریازیس پلاکی متوسط تا شدید، ۱۸٪، ۴۴٪، ۶۸٪ و ۶۷٪ از بیماران زاسوسیتینیب خوراکی ۲mg، زاسوسیتینیب ۵mg؛ زاسوسیتینیب ۱۵mg؛ و زاسوسیتینیب ۳۰mg دریافت کردند.
آنها به ترتیب، بالاتر از ۷۵% شاخص، بهبودی در ناحیه پسوریازیس تا هفته ۱۲ در مقابل ۶% بیماران دریافت کننده دارونما (که در ≥۵mg قابل توجه است) را به دست آوردند. عوارض جانبی اضطراری درمان بدون وابستگی به دوز برای ۵۳% تا ۶۲% از بیماران تحت درمان با زااسوسیتینیب ۴۴% از بیماران تحت درمان با دارونما گزارش شد.
معنا: نتایج این کارآزمایی نشان می‌دهد که زاسوسیتینیب، یک مهارکننده انتخابی تیروزین کیناز ۲ و درمان خوراکی جدید بالقوه برای پسوریازیس است.
پسوریازیس یک بیماری پوستی التهابی مزمن با واسطه ایمنی است که با چندین بیماری همراه است و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQoL) بیماران را مختل می کند. تقریباً ۲۰٪ از بیماران مبتلا به پسوریازیس ۱۰٪ یا بیشتر از سطح بدن خود را تحت تأثیر قرار می دهند. پسوریازیس پلاکی شایع ترین شکل است و با پلاک های اریتماتوز و سفت شده با پوسته های نقره ای پوشاننده مشخص می شود.
محور اینترلوکین T helper (Th)–۱۷/(IL)-23 نقشی اساسی در پاتوژنز پسوریازیس پلاکی ایفا می کند، همانطور که با اثربخشی بیولوژیک های تزریقی که IL-23 یا IL-17 را در درمان آن مسدود می کنند، مشهود است. با این حال، طبق دانش ما، درمان‌های خوراکی کمتری برای درمان پسوریازیس مورد بررسی قرار گرفته‌اند، و هیچ‌کدام به اندازه داروهای بیولوژیک فعلی، کارایی، ایمنی و تحمل‌پذیری را نشان نداده‌اند. کمبود درمان های خوراکی برای پسوریازیس نیاز به داروهای جدید، موثر و قابل تحمل را نشان می دهد.
یک هدف امیدوارکننده برای عوامل خوراکی جدید در درمان پسوریازیس و سایر بیماری‌های ناشی از سیستم ایمنی، تیروزین کیناز ۲ (TYK2)، یک واسطه مرتبط با ژانوس کیناز (JAK) است که در انتقال سیگنال درون سلولی از طریق مبدل سیگنال JAK و فعال‌کننده مسیر رونویسی نقش دارد. مطالعات ارتباط گسترده ژنوم نشان داده است که از دست دادن عملکرد تیروزین کیناز ۲ می تواند در برابر چندین بیماری التهابی از جمله پسوریازیس محافظت کنند. اگرچه مهارکننده‌های خوراکی JAK با اثر گسترده در پسوریازیس، درماتیت آتوپیک، آلوپسی آره‌اتا و ویتیلیگو اثربخشی نشان داده‌اند، اما اثرات بازدارنده گسترده آنها بر روی آنزیم‌های متعدد JAK با نگرانی‌های ایمنی نادر اما جدی، از جمله سرطان‌ها، حوادث ناگوار قلبی عروقی (MACEs) و عفونت ها همراه است که استفاده از آنها و توسعه بیشتر در درمان پسوریازیس را محدود کرده است.
Deucravacitinib یک مهارکننده خوراکی آلوستریک تیروزین کیناز ۲ است که اخیراً توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده برای درمان پسوریازیس متوسط تا شدید تأیید شده است. برخلاف مهار کننده‌های JAK1-3، پیگیری طولانی‌مدت نشان داده است که deucravacitinib با افزایش خطر نگرانی‌های ایمنی جدی مرتبط نیست و اثربخشی آن برای بیمارانی که پاسخ اولیه را تجربه می‌کنند حفظ شده است.
زاسوسیتینیب (که قبلاً TAK-279 نامیده می شد) یک مهارکننده خوراکی و آلوستریک تیروزین کیناز ۲ است که به Janus 2 (JH2) pseudokinase TYK2 متصل می شود و منجر به مهار فعالیت کیناز و رویدادهای سیگنالینگ پایین دستی بعدی می شود. اگرچه از نظر مکانیسم اثر مشابه deucravacitinib است، اما زاسوسیتینیب از طریق یک استراتژی طراحی محاسباتی فعال شناسایی شد و سطح انتخابی بالاتری را نسبت به deucravacitinib برای دامنه JH2 TYK2 در مقایسه با موارد JAK1 و JAK2 نشان می‌دهد. فاز یک مطالعه قبل نشان داد که زاسوسیتینیب اساساً از طریق تأثیراتش بر محور IL-23/Th-17، و مشخصات ایمنی سازگار با مهار تیروزین کیناز ۲ پسوریازیس را تعدیل می‌کند. در کارآزمایی بالینی تصادفی شده فاز ۲b حاضر، ما کارایی، ایمنی و تحمل زاسوسیتینیب را در دوزهای مختلف در بیماران مبتلا به پسوریازیس متوسط تا شدید ارزیابی کردیم.
اهمیت: درمان‌های خوراکی جدید، مؤثر و با تحمل بالا برای درمان پسوریازیس مورد نیاز است. زاسو سیتینیب، یک مهارکننده آلوستریک تیروزین کیناز ۲ (TYK2) بسیار انتخابی و یک درمان خوراکی جدید بالقوه برای این بیماری است.
این مرحله ۲b، کارآزمایی بالینی تصادفی شده با دوزهای چندگانه، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، از ۱۱ اوت ۲۰۲۱ تا ۱۲ سپتامبر ۲۰۲۲ در ۴۷ مرکز در ایالات متحده و ۸ مرکز در کانادا انجام شد. این مطالعه شامل یک دوره درمان ۱۲ هفته و یک دوره پیگیری ۴ هفته بود. معیارهای اصلی واجد شرایط بودن برای شرکت کنندگان شامل سن ۱۸ تا ۷۰ سال بود. نمره ناحیه پسوریازیس و شاخص شدت (PASI) 12 یا بیشتر، نمره ارزیابی جهانی پزشک ۳ یا بیشتر؛ و سطح بدن پوشیده از پسوریازیس پلاکی ۱۰% یا بیشتر تعیین شد. از ۲۸۷ بیمار تصادفی، ۲۵۹ نفر (۹۰.۲%) حداقل ۱ دوز از درمان مورد مطالعه را دریافت کردند.
مداخله: بیماران به طور تصادفی (۱:۱:۱:۱:۱) برای دریافت زاسوسیتینیب با دوزهای ۲، ۵، ۱۵، یا ۳۰ میلی گرم یا دارونما به صورت خوراکی، یک بار در روز، به مدت ۱۲ هفته تقسیم شدند.
نتایج و معیارهای اصلی: نقطه پایان کارایی اولیه نسبت بیمارانی بود که در هفته ۱۲ به ۷۵% یا بیشتر بهبود در نمره PASI (PASI 75) دست یافتند. نقاط پایانی اثربخشی ثانویه شامل پاسخ‌های PASI 90 و ۱۰۰ بود. ایمنی نیز مورد ارزیابی قرار گرفت.
نتایج: در مجموع، ۲۵۹ بیمار تصادفی شدند و درمان دریافت کردند (میانگین سن، ۴۷ سال؛ زن ۳۲٪). در هفته ۱۲، PASI 75 برای ۹ (۱۸%)، ۲۳ (۴۴%)، ۳۶ (۶۸%) و ۳۵ (۶۷%) بیمار دریافت کننده زاسوسیتینیب به ترتیب با دوزهای ۲، ۵، ۱۵ و ۳۰ میلی گرم به دست آمد. ۳ بیمار (۶٪) دارونما دریافت کردند. پاسخ های PASI 90 با PASI 75 سازگار بود. PASI 100 در ۱۷ بیمار (۳۳٪) و دوز mg30 زاسوسیتینیب، مشاهده شد. عوارض جانبی اضطراری درمان برای ۲۳ بیمار (۴۴٪) دریافت کننده دارونما و ۲۸ (۵۳٪) تا ۳۱ (۶۲٪) بیمارانی که ۴ دوز مختلف زااسوسیتینیب دریافت کردند، بدون وابستگی به دوز در پارامترهای آزمایشگاهی رخ داد.
نتیجه گیری و ارتباط: این کارآزمایی بالینی تصادفی شده نشان داد که مهار قوی و انتخابی تیروزین کیناز ۲ با زاسوسیتینیب در دوزهای خوراکی mg5 یا بیشتر یک بار در روز منجر به پاکسازی بیشتر پوست طی ۱۲ هفته در مقایسه با دارونما می شود.
April W. Armstrong, MD, MPH; Melinda Gooderham, MD; Charles Lynde, MD
JAMA Dermatol. August 21, 2024. doi:10.1001/jamadermatol.2024.2701
