مترجم: فرناز اخباری– ماما
استئاتوهپاتیت غیرالکلی (NASH)، همچنین به عنوان استئاتوهپاتیت مرتبط با اختلال عملکرد متابولیک (MASH) شناخته می‌شود، یک بیماری پیشرونده کبدی است که با وجود ۵% یا بیشتر استئاتوز کبدی همراه با آسیب و التهاب سلول‌های کبدی مشخص می‌شود.
هنگامی که NASH به سمت فیبروز معنی دار بالینی پیشرفت می کند (مراحل F2 و F3، در مقیاس F0 [بدون فیبروز] تا F4 [سیروز])، خطر پیامدهای بالینی نامطلوب به ویژه در میان بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ به طور قابل توجهی افزایش می یابد، یک مطالعه آینده نگر از پیامدهای بالینی در بیماران بالغ مبتلا به بیماری کبد چرب غیرالکلی (NAFLD) که به عنوان بیماری استئاتوتیک کبدی مرتبط با اختلال متابولیک نیز شناخته می شود، نشان داد که فقط فیبروز مراحل F3 و F4 با مرگ ناشی از بیماری کبدی مرتبط است. شیوع جهانی NASH تقریباً ۴ تا ۶ درصد است و هزینه‌های اجتماعی و اقتصادی مرتبط با آن بالا است.
در حال حاضر، هیچ درمان دارویی تایید شده ای برای NASH وجود ندارد. با توجه به نیاز برآورده نشده به درمان برای NASH، سازمان غذا و دارو (FDA) یک مسیر تایید سریع را مشخص کرده است که امکان تایید مشروط بر اساس دستیابی به یکی از دو نقطه پایانی بافت شناسی (بهبود مرحله فیبروز کبد یا رفع NASH) را فراهم می کند. به نظر می رسد که احتمال معقولی برای پیش‌بینی سود بالینی و برای تأیید کامل بر اساس کاهش پیامدهای بالینی (مرگ به هر علت، پیوند کبد، یا حوادث جبران‌ناپذیر کبدی) وجود دارد.
Resmetirom یک آگونیست انتخابی گیرنده هورمون تیروئید بتا (THR-β) خوراکی با هدایت کبد در توسعه بالینی برای درمان NASH است. در NASH، عملکرد THR-β در کبد مختل می شود، که منجر به کاهش عملکرد میتوکندری و اکسیداسیون β اسیدهای چرب در ارتباط با افزایش فیبروز می شود. داده‌های کارآزمایی‌های فاز ۲ و ۳ از اثربخشی و ایمنی بالقوه رزمتیروم در بزرگسالان مبتلا به NASH حمایت کرده‌اند. MAESTRO-NASH یک کارآزمایی فاز ۳ در حال انجام است که اثربخشی و ایمنی resmetirom را در بزرگسالان مبتلا به NASH تایید شده با بیوپسی ارزیابی می‌کند. در اینجا، نتایج هفته ۵۲ را از جمله بیوپسی‌های کبدی به صورت سریال در ۹۶۶ بیمار مبتلا به NASH و فیبروز کبد گزارش می‌کنیم.
استئاتوهپاتیت غیر الکلی (NASH) یک بیماری کبدی پیشرونده بدون درمان تایید شده است. Resmetirom یک آگونیست انتخابی بتا گیرنده هورمون تیروئید خوراکی با هدایت کبد است که در حال توسعه برای درمان NASH با فیبروز کبد است.
مواد و روش ها: ما در حال انجام یک کارآزمایی فاز ۳ در حال انجام هستیم که شامل بزرگسالان مبتلا به NASH تایید شده با بیوپسی و مرحله فیبروز F1B، F2، یا F3 است (مراحل F0 [بدون فیبروز] تا F4 [سیروز]). بیماران به طور تصادفی در نسبت ۱:۱:۱ برای دریافت رزمتیرم یک بار در روز با دوز ۸۰ میلی گرم یا ۱۰۰ میلی گرم یا دارونما قرار گرفتند. دو نقطه پایانی اولیه در هفته ۵۲، وضوح NASH (شامل کاهش امتیاز فعالیت بیماری کبد چرب غیرالکلی [NAFLD] با ≥۲ امتیاز؛ دامنه امتیازات از ۰ تا ۸، با نمرات بالاتر نشان دهنده بیماری شدیدتر) بدون پیشرفت بیماری فیبروز، و بهبود (کاهش) فیبروز حداقل تا یک مرحله بدون بدتر شدن نمره فعالیت NAFLD بود.
نتایج: به طور کلی، ۹۶۶ بیمار جمعیت تجزیه و تحلیل اولیه را تشکیل دادند (۳۲۲ در گروه ۸۰ میلی گرم رزمتیروم، ۳۲۳ در گروه ۱۰۰ میلی گرم رزمتیروم، و ۳۲۱ در گروه دارونما). رزولوشن NASH بدون بدتر شدن فیبروز در ۲۵.۹ درصد از بیماران در گروه ۸۰ میلی گرم رزمتیروم و ۲۹.۹ درصد از بیماران در گروه ۱۰۰ میلی گرم رزمتیروم در مقایسه با ۹.۷ درصد از بیماران گروه دارونما به دست آمد (P<0.001 برای هر دو گروه مقایسه با دارونما بود). بهبود فیبروز حداقل با یک مرحله بدون بدتر شدن امتیاز فعالیت NAFLD در ۲۴.۲٪ از بیماران در گروه ۸۰ میلی گرمی و ۲۵.۹٪ از بیماران در گروه ۱۰۰ میلی گرمی، در مقایسه با ۱۴.۲٪ از بیماران به دست آمد. در گروه دارونما (P<0.001 برای هر دو مقایسه با دارونما). تغییر در سطح کلسترول LDL از ابتدای شروع تا هفته ۲۴ در گروه ۸۰ میلی گرمی رزمتیروم ۱۳.۶- درصد و در گروه ۱۰۰ میلی گرم رزمتیروم ۱۶.۳- درصد بود، در مقایسه با ۰.۱ درصد در گروه دارونما (P<0.001). برای هر دو مقایسه با دارونما). اسهال و تهوع با رزمتیروم بیشتر از دارونما بود. بروز عوارض جانبی جدی در بین گروه‌های کارآزمایی مشابه بود: ۱۰.۹ درصد در گروه ۸۰ میلی‌گرم رزمتیروم، ۱۲.۷ درصد در گروه ۱۰۰ میلی‌گرم رزمتیروم، و ۱۱.۵ درصد در گروه دارونما.
نتیجه گیری: هر دو دوز ۸۰ میلی‌گرم و دوز ۱۰۰ میلی‌گرم رسمتیروم از نظر وضوح NASH و بهبود فیبروز کبد حداقل تا یک مرحله نسبت به دارونما برتر بودند.
Stephen A. Harrison, M.D., Pierre Bedossa, M.D., Ph.D., Cynthia D. Guy, M.D
N Engl J Med 2024; 390:497-509. February 8, 2024
