David Saadoun, M.D., Ph.D., Bahram Bodaghi, M.D., Ph.D., Patrice Cacoub, M.D
سندرم بهجت یک بیماری مزمن، چند سیستمی و التهابی با دوره عودکننده و فروکش کننده است. این اختلال به طور فزاینده ای به عنوان یک سندرم شناخته شده است زیرا دارای طیف گسترده ای از علائم و نشانه ها است که هر کدام پیامدهای پیش آگهی مشخصی برای کیفیت زندگی بیمار دارند و با عوارض قابل توجه و حتی مرگ همراه است. در طول ۲۰ سال گذشته، چندین اکتشاف، درک ما را از سندرم بهجت تغییر داده است و در حال حاضر به عنوان یک واسکولیت سیستمیک اولیه طبقه بندی می شود که وریدها و شریان ها را با هر اندازه ای تحت تأثیر قرار می دهد. طبقه‌بندی در حال تکامل این اختلال عمدتاً از پیشرفت‌های ایمونوژنتیک ناشی می‌شود که توسط مطالعات مرتبط ژنومی و تکنیک‌های توالی‌یابی نسل بعدی تسهیل می‌شود که منجر به شناسایی عوامل ژنتیکی کلیدی شده است. در این بررسی، ما مرتبط ترین و جدیدترین پیشرفت‌ها در مورد اپیدمیولوژی، پاتوژنز و بیان بالینی سندرم بهجت و همچنین تشخیص افتراقی و درمان‌های هدفمند نوظهور را بررسی می‌کنیم.
اپیدمیولوژی: از نظر تاریخی، سندرم بهجت در مناطقی در امتداد جاده ابریشم باستانی رخ داده است. اپیدمیولوژی کنونی بسته به موقعیت جغرافیایی و گروه قومی بسیار متفاوت است. بیشترین شیوع در ترکیه با ۴۲۰ مورد در هر ۱۰۰۰۰۰ نفر مشاهده می شود. در سراسر اروپا، شیب شمال-جنوب با شیوع ۰.۳ تا ۴.۹ مورد در هر ۱۰۰۰۰۰ نفر در کشورهای شمالی و ۱.۵ تا ۱۵.۹ مورد در هر ۱۰۰۰۰۰ نفر در مناطق جنوبی پدیدار شده است. در ایالات متحده، شیوع گزارش شده ۵.۲ مورد در هر ۱۰۰۰۰۰ نفر است. در مطالعات هلندی و آلمانی، فراوانی سندرم بهجت در میان مهاجران مناطق با شیوع بالا نسبت به ساکنان بومی بیشتر بوده است، اگرچه این میزان در میان مهاجران کمتر از کشورهای مبدا است. تجمع خانوادگی سندرم بهجت در جمعیت های خاص، به ویژه در میان بیماران مبتلا به سندرم بهجت زودرس گزارش شده است. میانگین سنی حین تشخیص، تقریباً ۳۰ سال است که اکثر بیماران بین ۱۵ تا ۴۵ سال مراجعه می کنند. فعالیت بیماری با افزایش سن کاهش می یابد. اگرچه تفاوتی در بروز سندرم بهجت از نظر جنسیت وجود ندارد، اما بیماران مرد بیشتر از بیماران زن به اشکال شدید این بیماری مبتلا می شوند.
محرک های محیطی و ویژگی های ژنتیکی
شکل. پاتوژنز سندرم بهجت.
مطالعات ارتباط ژنومی در جمعیت های مختلف اخیراً بینش های پاتوژنتیک جدیدی را در مورد تعامل اپیستاتیک بین HLA-B*51 و آمینوپپتیداز شبکه آندوپلاسمی ۱ (ERAP1)، پلاریزاسیون سلول T کمکی نوع ۱ و نوع ۱۷ (Th1 و Th17)، فعالیت سلول های کشنده طبیعی (NK) و کموتاکسی سلولی ارائه کرده است. پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی (SNPs) که در عدم تعادل میکروبیوم روده یا ایمنی ذاتی نقش دارند در FUT2، TLR4، NOD2 و MEFV گزارش شده‌اند. یک SNP در TNFAIP3 نیز شناسایی شد که پروتئین A20 را کد می‌کند که مسیر پیش‌التهابی فاکتور هسته‌ای κB (NF-κB) را مهار می‌کند.
جهش های هتروزیگوت با از دست دادن عملکرد در TNFAIP3 منجر به هاپلون ناکافی A20 می شود که با التهاب سیستمیک زودرس همراه با زخم های عود کننده دهان، ناحیه تناسلی و گوارشی که شبیه به سندرم بهجت است، مشخص می شود. میکروارگانیسم‌های مختلف و محصولات جانبی آنها در میان محرک‌های محیطی که بالقوه در سندرم بهجت دخیل هستند، توصیف شده‌اند. عدم تعادل بین میکروبهای روده و بزاق نیز به طور فزاینده ای گزارش شده است. فعل و انفعالات ژن-محیط توسط برهمکنش سلول های ارائه دهنده آنتی ژن با انواع مختلفی از سلول های ایمنی بدن دنبال می شود. پاسخ ایمنی تطبیقی در سندرم بهجت عمدتاً توسط لنفوسیت‌های Tکمک کننده CD4+ انجام می‌شود که به بهای کاهش فعالیت سلول‌های T تنظیمی به زیرگروه‌های سلولی Th1 و Th17 تمایز می‌یابند. سمیت سلولی مبتنی بر Th1 شامل سلول‌های CD8+ T و سلول‌های NK می‌شود، که هر دوی آنها ممکن است از طریق پرایمینگ آنتی‌ژنی پیچیده سازگاری بافتی اصلی کلاس I نیز فعال شوند. پاسخ سلول Th17 منجر به کموتاکسی و فعال شدن نوتروفیل می شود که منجر به تولید گونه های اکسیژن فعال و آزادسازی ساختارهای شبکی می شود که به عنوان تله های خارج سلولی نوتروفیل شناخته می شوند. سیگنال دهی درون سلولی از طریق مسیر NF-kB، تولید سایتوکین های پیش التهابی را بیشتر افزایش می دهد و نشان داده شده است که در چندین عامل سلولی در سندرم بهجت غنی شده است. HSV-1 نشان دهنده ویروس هرپس سیمپلکس نوع ۱ و برنامه NETosis برای تشکیل تله های خارج سلولی نوتروفیل است.
پاتوژنز سندرم بهجت به خوبی شناخته نشده است، اما تصور می شود که پس از قرار گرفتن در معرض طیف وسیعی از محرک های محیطی، در میزبان های مستعد ژنتیکی ایجاد می شود. چنین مواجهه هایی منجر به فعال شدن عوامل سلولی و مسیرهای سیگنالینگ می شود که به طور بالقوه منجر به التهاب و آسیب بافت می شود (شکل ۱). به عنوان مثال، میکروارگانیسم‌ها (باکتری‌ها، ویروس‌ها و محصولات جانبی آنها)، مصرف غذاهای آزادکننده هیستامین (مانند مرکبات، آجیل و پنیر)، بهداشت ضعیف دهان و استرس به عنوان محرک‌های بالقوه پیشنهاد شده‌اند. شواهد فزاینده ای از تغییرات در تعادل فلور مخاطی روده و بزاقی در بیماران مبتلا به سندرم بهجت وجود دارد که نشان می دهد این عدم تعادل ممکن است به مجموعه آنتی ژن های مرتبط با این اختلال کمک کند.
سندرم بهجت شامل هر دو ویژگی خود ایمنی و خود التهابی است. اولین ارتباط ژنتیکی گزارش شده برای سندرم بهجت در آنتی ژن کمپلکس سازگاری بافتی اصلی کلاس I HLA-B*51 (به ویژه زیرگروه اصلی HLA-B*51:01) بود. اگرچه شیوع HLA-B*51 در بین گروه های قومی متفاوت است، یک متاآنالیز نشان داد که احتمال ایجاد سندرم بهجت در ناقلین HLA-B*51 6 برابر است. مطالعات ارتباط ژنومی، برهمکنش اپیستاتیکی بین HLA-B*51 و ژن کد کننده آمینوپپتیداز شبکه آندوپلاسمی ۱ (ERAP1؛ نسبت شانس، ۴.۵۶) را نشان داده است که ممکن است در ارائه و پردازش آنتی ژن تداخل داشته باشد و منجر به فعال شدن سلول های کشنده طبیعی و اختلالات در هموستاز سلول T شود. ژن‌های دخیل در قطبش سلول‌های T کمکی نوع ۱ و ۱۷ (Th1 و Th17)، مانند IL23R–IL12RB2، STAT4 و IL10، با سندرم بهجت مرتبط هستند (نسبت شانس، به ترتیب ۱.۲۸، ۱.۲۷، و ۱.۴۵). همچنین ژن‌هایی که در تنظیم فعالیت سلول‌های کشنده طبیعی نقش دارند (KLRC4؛ نسبت شانس برای اثر محافظتی، ۰.۷۸) و ژن‌هایی که در کموتاکسی سلولی نقش دارند (CCR1، CCR2، و CCR3؛ نسبت شانس برای اثر محافظتی، ۰.۷۲) نقش دارند. پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی (SNPs) و انواع با فرکانس پایین که در چندین اختلال التهابی تک‌ژنیک و چند ژنیک دخیل هستند نیز در ارتباط با سندرم بهجت توصیف شده‌اند.
به عنوان مثال، TNFAIP3 و MEFV به ترتیب مسئول نارسایی هاپلون A20 و تب مدیترانه ای خانوادگی هستند. اهمیت اپی ژنتیک در سندرم بهجت در مطالعه‌ای در سال ۲۰۱۴ مشخص شد که متیلاسیون نابجای DNA را در ژن‌هایی که دینامیک اسکلت سلولی و چسبندگی سلولی را تنظیم می‌کنند، نشان داد. علاوه بر این، علائم هیستون فعال در سلول های کشنده طبیعی، مونوسیت ها، لنفوسیت ها و نوتروفیل های بیماران مبتلا به سندرم بهجت بیش از حد نشان داده شده است.
چندین گزارش نشان داده‌اند که پاسخ ایمنی تطبیقی در بیماران مبتلا به سندرم بهجت توسط لنفوسیت‌های CD4+ T-helper که به زیرگروه‌های سلولی Th1 و Th17 تمایز می‌یابند و فعالیت سلول‌های T تنظیمی را کاهش می‌دهند، واسطه می‌شود. پاسخ Th1 باعث تولید سیتوکین های پیش التهابی (به عنوان مثال فاکتور نکروز تومور α ا[TNF-α] و اینترفرون-γ) و فعالیت سلول های T سیتوتوکسیک می شود که هم سلول های CD8+ T و هم سلول های کشنده طبیعی را شامل می شود. پاسخ Th17 منجر به تولید سایر سایتوکین های پیش التهابی (به عنوان مثال، اینترلوکین-۱۷ و اینترلوکین-۲۳) می شود و کموتاکسی نوتروفیل را ترویج می کند.
نوتروفیل ها نوع اصلی سلول های نفوذی در ضایعات سندرم بهجت را تشکیل می دهند. نوتروفیل‌ها با تولید سطوح بیش از حد گونه‌های اکسیژن فعال و آزادسازی تله‌های خارج سلولی نوتروفیل، به ایجاد حالت پیش‌انعقادی در سندرم بهجت کمک می‌کنند. بررسی نمونه‌های بیوپسی پوست از بیماران مبتلا به سندرم بهجت معمولاً واسکولیت لکوسیتوکلاستیک، ارتشاح‌های دور عروقی نوتروفیل یا لنفوسیتی، ترومب‌های میکروواسکولار یا ارتشاح پوستی نوتروفیل را نشان می‌دهد.
علاوه بر این، مسیر پیش التهابی فاکتور هسته‌ای κBا (NF-kB) گزارش شده است که نقشی محوری در سنجش پاسخ‌های ایمنی در سندرم بهجت دارد. سیگنال دهی درون سلولی NF-kB در سلول های ارائه دهنده آنتی ژن، نوتروفیل ها و سلول های Th1 و Th17 افزایش می یابد.
N Engl J Med 2024; 390:640-651. February 15, 2024
