Martin Schrappe, M.D., Franco Locatelli, M.D., Maria Grazia Valsecchi, Ph.D., Jan Starý, M.D., Andishe Attarbaschi, M.D.
درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) سلول B در کودکان بر اساس ارزیابی خطر، منجر به بهبودی (درمان قطعی) در درصد رو به رشدی از بیماران شده است. پیشرفتهای حاصلشده توسط گروههای اصلی مطالعاتی ALL، ناشی از رویکردهای دقیقی بوده است که ویژگیهای ژنتیکی بیمار و پاسخ به درمان را تلفیق میکنند. طبقهبندی دقیقتر خطر، امکان کاهش یا حذف درمانهای دارای سمیت بالا، مانند پرتودرمانی جمجمه، را فراهم کرده است. با وجود پیشرفتهای عمده، عود بیماری و عوارض سمی ناشی از درمان همچنان در بخش قابلتوجهی از کودکان رخ میدهد.
معرفی بلیناتوموماب (blinatumomab) یک عامل جدید متصلکننده دو-اختصاصی (bispecific) سلول T که آنتیژن CD19 موجود بر سطح سلولهای B را هدف قرار میدهد که منجر به بهبود نتایج درمانی شده است. بلیناتوموماب علیرغم کاهش شدت شیمیدرمانی، اثربخشی بالایی در مقابله با لوسمی در بیماران دچار عود بیماری نشان داده است. یک کارآزمایی آیندهنگر بزرگ و اخیر که شامل کودکان مبتلا به ALL سلول B با خطر استاندارد (طبق تعریف مؤسسه ملی سرطان یا NCI) بود، نشان داد که افزودن دو دوره بلیناتوموماب به رژیم پایه شیمیدرمانی رایج، منجر به بهبود بقای بدون بیماری میشود. مطالعات متعدد بر روی بزرگسالان مبتلا به ALL سلول B نیز نتایج بسیار خوبی داشته و اثربخشی این داروی جدید را تأیید کردهاند. ما کارآزماییAIEOP-BFM ALL (متعلق به انجمن هماتولوژی و انکولوژی کودکان ایتالیا و گروه برلین-فرانکفورت-مونستر) را در سال ۲۰۱۷ انجام دادیم تا بررسی کنیم که آیا جایگزینی دو دوره شیمیدرمانی با سمیت بالا با دو دوره بلیناتوموماب به عنوان درمان خط اول، میتواند ضمن کاهش عوارض جانبی، نتایج درمانی را در کودکان مبتلا به ALL سلول B با خطر بالا بهبود بخشد یا خیر.
همانطور که گفتیم بلیناتوموماب (Blinatumomab)، که یک عامل دوسویه (bispecific) متصلکننده سلولهای T و هدفگیرنده آنتیژن CD19 روی سلولهای B است، ممکن است گزینهای برای جایگزینی ایمن چرخههای شیمیدرمانی مرسوم در کودکان مبتلا به لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL) سلول B با ریسک بالا و تشخیص جدید، فراهم کند.
روشها: ما کودکان مبتلا به ALL سلول B با ریسک بالا را به صورت تصادفی و با نسبت ۱:۱ برای دریافت دو چرخه بلیناتوموماب (گروه بلیناتوموماب) یا دو چرخه شیمیدرمانی (گروه شاهد) پس از مرحله تثبیت درمان (consolidation)، تقسیم کردیم. پیامد اصلی، «بقای بدون رویداد» (event-free survival) بود که در قالب تحلیل «زمان تا وقوع رویداد» ارزیابی شد؛ مدت زمان بقای بدون رویداد به عنوان فاصله زمانی از لحظه تخصیص تصادفی تا وقوع نخستین رویداد که شامل مقاومت به درمان طبق پروتکل، عود بیماری، بروز سرطان دوم یا مرگ به هر علتی بود، تعریف گردید. هدف اصلی ما ارزیابی این موضوع بود که آیا میزان بقای بدون رویدادِ ۴ ساله در گروه بلیناتوموماب، ۱۰ واحد درصد بالاتر از گروه شاهد خواهد بود یا خیر.
نتایج: در مجموع، ۷۰۹ نفر از ۷۶۸ بیمار واجد شرایط (۹۲.۳٪) وارد مرحله تخصیص تصادفی شدند؛ ۳۵۸ نفر در گروه بلیناتوموماب و ۳۵۱ نفر در گروه شاهد قرار گرفتند. یک تحلیل میانیِ از پیش تعیینشده با میانه دوره پیگیری ۲.۹ سال، نشان داد که میزان برآوردشده بقای بدون رویدادِ ۴ ساله در گروه بلیناتوموماب %۸۳ (۷۷.۴ تا ۸۷.۴) و در گروه شاهد ۷۰.۳٪ (۶۳.۸ تا ۷۵.۹) بوده است (P=0.0002 در تحلیل بر اساس قصد درمان یا intention-to-treat) نسبت خطر(hazard ratio) برآوردشده برای رویدادِ پیامد اولیه (بلیناتوموماب در مقایسه با گروه شاهد) برابر با ۰/۵۱ (۰.۳۵ تا ۰.۷۳) بود. عفونت مرتبط با درمانِ کارآزمایی در ۲۳.۹٪ از بیماران گروه بلیناتوموماب و ۶۹.۴٪ از بیماران گروه شاهد رخ داد (P<0.001). رویدادهای نامطلوب تهدیدکننده حیات در ۲ بیمار (۰.۵%) از گروه دریافتکننده بلیناتوموماب (شامل یک مورد مرگومیر یا ۰.۳٪) و در ۱۶ بیمار (۴.۷٪) از گروه شاهد رخ داد. موارد سمیت عصبی به ترتیب در ۱۲٪ و ۳.۲٪ از بیماران گزارش شد (P<0.001). سندرم آزادسازی سایتوکاین با درجه ۲ یا بالاتر در ۱.۱٪ از بیماران گروه بلیناتوموماب مشاهده شد.
پیامدهای نهایی (جمعیت تحلیل بر اساس قصد درمان)
در اینجا برآوردهایی از رویدادهای مربوط به پیامدهای نهایی در فاصله زمانی بین تصادفیسازی و سال چهارم ارائه شده است. بخش A، بقای عاری از رویداد را در طول این دوره ۴ ساله نشان میدهد. پس از میانه دوره پیگیری ۲.۹ ساله، ۴۶ مورد رویداد پیامد نهایی اولیه در گروه دریافتکننده بلیناتوموماب (شامل ۱ مورد مقاومت به درمان پروتکل، ۳۱ مورد عود بیماری، ۴ مورد سرطان ثانویه و ۱۰ مورد مرگ در حین نخستین دوره بهبود کامل) و ۸۳ مورد رویداد پیامد نهایی اولیه در گروه شاهد (شامل ۶ مورد مقاومت به درمان پروتکل، ۵۷ مورد عود بیماری، ۲ مورد سرطان ثانویه و ۱۸ مورد مرگ در حین نخستین دوره بهبود کامل) رخ داد. نسبت خطر (Hazard Ratio) برآورد شده برای وقوع رویداد پیامد نهایی اولیه (بلیناتوموماب در مقایسه با گروه شاهد) بر اساس مدل کاکس (Cox model)، برابر با ۰.۵۱ (۰.۳۵ تا ۰.۷۳) بود. بخش B میزان بروز تجمعی عود بیماری، بخش C میزان بروز تجمعی مرگ در حین نخستین دوره بهبود کامل، و بخش D میزان بقا (عدم وقوع مرگ به هر علتی) را نشان میدهد. بهبود کامل به صورت «بهبود کامل مورفولوژیک» ارزیابی شد (که با بازسازی مغز استخوان، سطح بلاستهای لوسمیک کمتر از ۵٪ و عدم وجود شواهدی از درگیری خارجمغز استخوانی تعریف میشود).
نتیجهگیری: در کودکان مبتلا به لوسمی حاد لنفوبلاستیک (ALL) سلول B با ریسک بالا که بهتازگی تشخیص داده شده بودند، جایگزینی دو دوره شیمیدرمانی مرسومِ بسیار سمی با بلیناتوموماب، منجر به درصد بهطور معناداری بالاتری از بیماران با بقای بدون رویداد (event-free survival) در بازه زمانی ۴ ساله گردید.
N Engl J Med 2026;395:1075-1089. September 16, 2026. VOL. 395 NO. 11
