Jesús San-Miguel, M.D., Ph.D., Binod Dhakal, M.D., Andrew Spencer, M.D
اغلب بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما بعد از درمان استاندارد دچار عود بیماری می شوند و پیامدها با هر ردیف درمان بعدی بدتر می شود. لِنالیدوماید یک تنظیم کننده ایمنی است که برای مولتیپل میلومای عود کرده یا به تازگی تشخیص داده شده توصیه می شود. استفاده از لِنالیدوماید به عنوان درمان زودهنگام به صورت درمان نگهدارنده گسترش یافته است. میزان مقاومت نسبت به داروی لِنالیدوماید در مسیر درمان در حال افزایش است که سبب شده به طور روزافزون به درمان های جدید و موثر برای بیماری صعب العلاج نسبت به لِنالیدوماید نیاز باشد. بی اثر شدن تدریجی درمان (فقط در ۱۳ تا ۳۵٪ از بیمارانی که چهار ردیف درمان یا بیشتر را دریافت می کنند) نیز نیاز به استفاده از درمان های موثر اولیه را مشخص می کند.
Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) که یک درمان سلول T گیرنده آنتی ژن شیمریک (CAR-T) هدایت شده در برابر آنتی ژن بالغ سلول Bا(BCMA) است در یک کارآزمایی اولیه در بیماران مبتلا به مولتیپل میلومای عود کرده یا صعب العلاج به پاسخ عمیق، مقاوم و زودهنگام منجر شد. متوسط بقای بدون پیشروی در کارآزمایی فاز ۱b-2CARTITUDE-1 شامل بیمارانی که حداقل سه ردیف درمان دریافت کردند، ۳۴.۹ ماه بود. کارآزمایی CARTITIUDE -2 فاز ۲ نیز کارایی cilta-cel در گروه های کوچک (فرقه های A و B ) در مراحل اولیه بیماری را با میزان پاسخ ۹۵ تا ۱۰۰٪ نشان داد و مدت تخمینی پاسخ حداقل ۱۲ ماه در ۷۹ تا ۸۹٪ از بیمارانی که یک پاسخ داشتند بود. بعد از تقریباً ۱.۵سال پیگیری، ۷۵ تا ۹۰٪ از بیماران عاری از پیشروی بودند. محققان در کارآزمایی فاز ۳ درمان دیگر CAR-T یعنی idecabtagene vicleucel شامل بیمارانی که دو تا چهار ردیف درمان را برای مولتیپل میلوما دریافت کردند، متوجه شدند که متوسط بقای بدون پیشروی معادل ۱۳.۳ ماه می باشد (نسبت خطر، ۰.۴۹ در مقایسه با درمان های استاندارد).
ما کارآزمایی فاز ۳ CARTITUDE-4 را انجام دادیم تا داروی cilta-cel را با درمان های انتخابی پزشک برای دو درمان استاندارد بسیار موثر در بیماران مبتلا به مولتیپل میلومای صعب العلاج نسبت به لِنالیدوماید بعد از یک تا سه ردیف درمان مقایسه کنیم. ما در اینجا نتایج کارایی و ایمنی تجزیه و تحلیل طی دوره را گزارش می دهیم.
تاریخچه: Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel) یک درمان سلول CAR T هدایت شده توسط آنتی ژن بالغ سلول Bا(BCMA) است که در بیماران مبتلا به مولتیپل میلومای صعب العلاج یا عود شده که قبلاً بطور سنگین درمان شده اند، موثر می باشد. ما Cilta-cel را در بیماران مبتلا به بیماری صعب العلاج نسبت به لِنالیدوماید در درمان ردیف اول بررسی کردیم.
روش ها: ما در این کارآزمایی بی نام، تصادفی شده و فاز ۳ بیماران مبتلا به مولتیپل میلومای صعب العلاج نسبت به لنالیدوماید را به گروه دریافت کننده داروی cilta-cel یا گروه مراقبت استاندارد موثر و انتخاب شده توسط پزشک اختصاص دادیم. همه بیماران یک تا سه ردیف درمان قبلی را دریافت کرده بودند. پیامد اولیه بقای بدون پیشروی بود.
نتایج: در کل ۴۱۹ بیمار به صورت تصادفی گروه بندی شدند (۲۰۸نفر به گروه دریافت کننده cilta-cel و ۲۱۱ نفر به گروه دریافت مراقبت استاندارد اختصاص داده شدند). گروه cilta-cel در متوسط پیگیری ۱۵.۹ ماه (محدوده ۰.۱ تا ۲۷.۳ ماه) به میانگین بقای عاری از پیشروی نرسیدند و این میانگین در گروه مراقبت استاندارد ۱۱.۸ ماه بود (۰.۲۶؛ ۰.۱۸ تا ۰.۳۸). بقای عاری از پیشروی در ۱۲ ماه در گروه cilta-cel معادل ۷۵.۹ ٪ (۶۹.۴ تا ۸۱.۱) و در گروه مراقبت استاندارد معادل ۴۸.۶٪ (۴۱.۵ تا ۵۵.۳) بود. اغلب بیماران در گروه cilta-cel نسبت به گروه درمان استاندارد یک پاسخ کلی (۸۴.۶٪ در برابر ۶۷.۳٪)، یک پاسخ کامل یا بهتر (۷۳.۱٪ در برابر ۲۱.۸٪)، و عدم بیماری باقیمانده (۶۰.۶٪ در برابر۱۵.۶٪) را داشتند. به ترتیب در ۳۹ بیمار و ۴۶ بیمار در این دو گروه، مرگ به هر علتی گزارش داده شد (۰.۷۸؛ ۰.۵ تا ۱.۲). اغلب بیماران وقایع مضر درجه ۳ یا ۴ را طی درمان گزارش دادند. در بین۱۷۶ بیماری که cilta-cel را در جمعیت درمان شده دریافت کردند، ۱۳۴ نفر (۷۶.۱٪) سندرم آزادسازی سیتوکین داشتند (درجه ۳ یا ۴، ۱.۱٪؛ بدون درجه ۵)، همچنین ۸ نفر (۴.۵٪) نیز سندرم نوروتوکسی سیتی همراه با سلول افکتور ایمنی (همه درجات یک یا ۲)، ۱ نفر علائم شناخت عصبی و حرکت (درجه ۱)، ۱۶ نفر فلج عصب کرانیال (درجه ۲، ۸.۰٪؛ درجه ۳، ۱.۱٪)، و ۵ (۲.۸%) نفر نروپاتی محیطی مربوط به CAR-T (درجه ۱ یا ۲، ۲.۳٪؛ درجه ۳، ۰.۶٪ ) را داشتند.
نتیجه گیری: یک تزریق تکی داروی cilta-cel سبب شد تا خطر پیشروی بیماری یا مرگ نسبت به مراقبت استاندارد در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما که قبلاً یک تا سه درمان را دریافت کرده بودند و نسبت به داروی لنالیدوماید صعب العلاج بودند، پایین تر بیاید.
N Engl J Med 2023; 389:335-347. July 27, 2023
