سیتوپنی به پلی سیتمی ورا

مترجم: آناهیتا خاقانی – مهندس بهداشت

بدخیمی های هماتولوژیک معمولاً تکامل موذیانه ای دارند. ضایعات پیش بدخیم، مانند خونسازی کلونال با پتانسیل نامشخص، سیتوپنی ایدیوپاتیک با اهمیت نامشخص، سیتوپنی کلونال با اهمیت نامشخص و دیسپلازی ایدیوپاتیک مغز استخوان با اهمیت نامشخص، می توانند به یک نئوپلاسم میلوئیدی تبدیل شوند.

مورد ما تکامل یک اختلال خونی را از سیتوپنی ها، که به فاکتور رشد نیاز دارد، به پلی سیتمی ورا نشان می دهد که نیاز به درمان خاص بیماری برای ایجاد اولیه میلوفیبروز ثانویه دارد.

گزارش موردی: یک خانم ۶۷ ساله با سابقه پزشکی قبلی هیپرلیپیدمی، فقط ازتیمیب/سیمواستاتین، در سال ۲۰۰۶ برای لکوپنی به هماتولوژی ارجاع شد. آزمایشات اولیه تعداد گلبول های سفید خون ۲۶۰۰/uL با تعداد مطلق نوتروفیل ۶۲۰/uL، هموگلوبین ۱۴.۹ گرم در دسی لیتر و تعداد پلاکت ۱۵۶۰۰۰/uL را نشان دادند. آزمایش برای جهش های کلونال انجام نشد. بیوپسی مغز استخوان دیسپلازی خفیف با سیتوژنتیک طبیعی را نشان داد (شکل). به دلیل تشدید لکوپنی همراه با کم خونی، بیمار با فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت (G-CSF) 6 میلی گرم هر ۴ هفته یکبار همراه با داربپوئتین آلفا شروع شد و به مدت یک دهه در این درمان باقی مانده است.

شکل: بیوپسی اولیه مغز استخوان که چندین مگاکاریوسیت بد شکل، لنفوسیت های کوچک و سلول های پلاسما نادر را نشان می دهد (۲۰×).

در اوایل سال ۲۰۱۹، اریتروسیتوز مشاهده شد. شمارش کامل خون تعداد گلبول‌های سفید خون ۱۱.۷/uL، هموگلوبین ۱۹.۵ g/uL و پلاکت ۱۸۷۰۰۰/uL را نشان داد. بررسی های بعدی یک جهش JAK2 V617F را نشان داد. فلبوتومی و هیدروکسی اوره شروع شد. به دلیل موکوزیت درجه ۳ ثانویه به هیدروکسی اوره، او به روکسولیتینیب تغییر یافت. افزایش گلبول‌های قرمز هسته‌دار و بلاست‌های در گردش در اسمیر خون محیطی مشاهده شد. فلوسایتومتری خون محیطی افزایش میلوبلاست را در ۶.۵٪ نشان داد. بیوپسی مغز استخوان یک مغز هیپرسلولار با لکوسیت های جابجا شده به سمت چپ، ۸% بلاست، هیپرپلازی مگاکاریوسیتی آتیپیک، هیپوپلازی اریتروئید، فیبروز متوسط تا شدید و فیبروز کلاژن خفیف را نشان داد که به تشخیص میلو فیبروز ثانویه به دلیل سابقه قبلی پلی سایتمی ورا کمک می کند. سیتوژنتیک کاریوتیپ طبیعی را نشان داد. توالی یابی نسل بعدی یک جهش ASXL1 مثبت همراه با جهش JAK-2 V617F را نشان داد.

روکسولیتینیب در شرایطی که تعداد بلاست کمتر از ۱۰% بود، با برنامه شروع یک عامل هیپومتیل کننده در پیشرفت بیماری ادامه یافت.

بحث: فعال شدن سیگنال دهی به دلیل جهش JAK2 منجر به تغییر بیان ژن در گرانولوسیت ها در نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو می شود. همین تغییرات پس از تجویز G-CSF به سلول های بنیادی سالم مشاهده می شود. فرض بر این است که G-CSF با مسدود کردن تعامل بین فاکتور ۱ مشتق از سلول استرومای کموکاین (SDF-1) و گیرنده CXCR4 آن در مغز استخوان، عمدتاً از طریق تخریب پروتئولیتیک SDF-1 توسط نوتروفیل الاستاز، از بسیج سلول های خونساز حمایت می کند. بسیج سلول های بنیادی القا شده توسط G-CSF تا حدی توسط فعال سازی گرانولوسیت انجام می شود. مشخص نیست که آیا رابطه علی مستقیمی بین G-CSF و القای جهش JAK-2 وجود دارد یا خیر. بسیاری از افراد دارای جهش JAK2V617F در یک گروه مورد مطالعه در سال ۲۰۱۹ به بیماری میلوئید مبتلا شدند.

درمان حمایتی با G-CSF برای گرانولوسیتوپنی شدید اندیکاسیون دارد. بیماران تحت درمان با G-CSF در معرض خطر ابتلا به سندرم میلودیسپلاستیک یا لوسمی حاد میلوئیدی هستند. این احتمالاً نتیجه افزایش مزمن سطح G-CSF است که منجر به گسترش سلول های بنیادی خونساز حامل جهش کوتاه گیرنده فاکتور ۳ تحریک کننده کلونی (CSF3R) می شود. نوتروپنی مادرزادی، که در آن G-CSF اصلی ترین درمان است، یک بیماری پره لوسمی با ۲۰ درصد خطر پیشرفت به لوسمی است. ۸۰ درصد از این بیمارانی که به لوسمی حاد میلوئیدی/سندرم میلودیسپلاستیک پیشرفت کردند، دارای جهش CSF3R بودند که نشان می‌دهد آنها در لوکموژنز نقش دارند.

نتیجه: مورد بیمار ما سیتوپنی ایدیوپاتیک با اهمیت نامشخص یا سیتوپنی کلونال با اهمیت نامشخص را نشان می دهد که به فاکتورهای رشد برای یک دهه نیاز دارد. متعاقباً مشخص شد که او دارای یک جهش JAK2 است که نیاز به معکوس کردن استراتژی درمانی به فلبوتومی و سیتوروداکشن با ایجاد میلوفیبروز ثانویه دارد. تحقیقات بیشتری برای مطالعه رابطه علی بین تحریک استخوان ناشی از G-CSF و جهش های JAK-2 مورد نیاز است.

Nakoma Walker, MD. Rimsha Shaukat, MD. Taras Benzar, MD. Poornima Ramadas, MD

The American Journal of Medicine. VOLUME 136, ISSUE 11, E222-E223, NOVEMBER 2023