Julian D. Gillmore, M.D., Ph.D., Daniel P. Judge, M.D., Francesco Cappelli, M.D
کاردیومیوپاتی آمیلوئید ترانس تیرتین با بی ثباتی تترامرهای ترانس تیرتین (TTR)، تفکیک به مونومرهای ناپایدار، و رسوب بعدی آنها به عنوان فیبرهای آمیلوئید در میوکارد مشخص می شود. این وضعیت یک کاردیومیوپاتی محدود کننده است که باعث نارسایی قلبی می شود، معمولاً با اجکشن فراکشن حفظ شده است. تاخیر در تشخیص و اختلال در کیفیت زندگی شایع است.
انواع بیماری‌زای TTR که بی‌ثباتی بیشتری را نشان می‌دهند با افزایش نفوذ، شروع زودتر بیماری و افزایش شدت بالینی مرتبط هستند. بنابراین، تثبیت TTR نشان دهنده یک استراتژی درمانی منطقی است که نشان داده شده است برای درمان کاردیومیوپاتی آمیلوئید ترانس تیرتین موثر است. در یک کارآزمایی فاز ۳، تافامیدیس با خطرات کمتر مرگ ناشی از هر علت و بستری شدن در بیمارستان مرتبط با قلب و عروق و نرخ کاهش کمتری نسبت به دارونما در ۳۰ ماه در فاصله ۶ دقیقه پیاده روی و نمره پرسشنامه خلاصه کلی کاردیومیوپاتی کانزاس سیتی همراه بود (KCCQ-OS). کاهش وابسته به دوز در مرگ و میر مرتبط با افزایش وابسته به دوز در تثبیت TTR در یک مطالعه طولانی مدت با میانگین پیگیری ۵۸ ماه گزارش شد. این داده ها از این مفهوم حمایت می کنند که تثبیت بیشتر TTR ممکن است با نتایج بالینی بهتر همراه باشد.
یک جهش نادر (T119M) در ژن کد کننده TTR منجر به گونه ای با تثبیت بهتر تترامر نسبت به نوع وحشی TTR به دلیل پیوند هیدروژنی منحصر به فرد، محافظت از هتروزیگوت های ترکیبی V30M از آمیلوئیدوز و افزایش سطح TTR می شود. نوع T119M همچنین ممکن است حوادث قلبی عروقی را کاهش دهد و بقا را در جمعیت عمومی طولانی کند. Acoramidis که AG10 نامیده می شود یک تثبیت کننده جدید TTR است که برای تقلید از عملکرد نوع T119M طراحی شده است. مطابق با طراحی منطقی خود، acoramidis به تثبیت تقریباً کامل (بیش از ۹۰٪ در کل فاصله دوز) در TTR wild-type و در همه انواع آزمایش شده دست می یابد. در مقایسه با سایر تثبیت کننده های TTR که به خوبی مشخص شده اند (تفامیدیس، دیفلونیزال و تولکاپون)، آکورامیدیس قدرت بهبود یافته، میل ترکیبی، اشغال محل اتصال، ترمودینامیک اتصال، و تثبیت TTR را هنگامی که با تعدادی از تکنیک های کمی مورد سنجش قرار می گیرد، نشان داده است. تجزیه و تحلیل ساختاری توسط کریستالوگرافی اشعه ایکس کریستال‌های TTR با آکورامیدیس متصل به سایت‌های اتصال T4 آن اندازه‌گیری‌ها را تایید کرد. تثبیت کارآمدتر توسط acoramidis به حالت اتصال آنتالپیک آن (که شامل پیوند هیدروژنی تقلید از نوع T119M) در مقایسه با حالت اتصال عمدتا آنتروپیک (آب گریز) تافامیدیس و دیفلونیزال نسبت داده شد. در یافته‌هایی که با این داده‌ها سازگار بود، در یک مطالعه فاز ۲، ما تثبیت تقریباً کامل (بیش از ۹۰٪ در فاصله دوز) TTR نوع وحشی و نوع وحشی را با آکورامیدیس مشاهده کردیم. همچنین متعاقبا یک کارآزمایی فاز ۳ – کارآیی و ایمنی AG10 در افراد مبتلا به کاردیومیوپاتی آمیلوئید ترانس تیرتین (ATTRibute-CM) – برای ارزیابی آکورامیدیس در بیماران مبتلا به این بیماری انجام دادیم.
زمینه: کاردیومیوپاتی آمیلوئیدی ترانس تیرتین با رسوب نادرست ترانس تیرتین مونومر (TTR) در قلب مشخص می شود. آکورامیدیس یک تثبیت کننده TTR با میل ترکیبی بالا است که برای مهار تفکیک TTR تترامری عمل می کند و منجر به تثبیت بیش از ۹۰٪ در طول فاصله دوز می شود که در شرایط خارج از بدن اندازه گیری می شود.
مواد و روش ها: در این مرحله ۳، کارآزمایی دوسوکور، ما بیماران مبتلا به کاردیومیوپاتی آمیلوئیدی ترانس تیرتین را به طور تصادفی در نسبت ۲:۱ برای دریافت آکورامیدیس هیدروکلراید با دوز ۸۰۰ میلی گرم دو بار در روز یا دارونمای مشابه به مدت ۳۰ ماه قرار دادیم. اثربخشی در بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی حداقل ۳۰ میلی‌لیتر در دقیقه در هر ۱.۷۳ متر مربع از سطح بدن داشتند، ارزیابی شد. تجزیه و تحلیل سلسله مراتبی اولیه چهار مرحله ای شامل مرگ به هر دلیلی، بستری شدن در بیمارستان مربوط به قلب و عروق، تغییر از سطح پایه در سطح پپتید ناتریورتیک نوع پرو-B (NT-proBNP) از سطح پایه، و تغییر از سطح پایه در ۶ بود. فاصله دقیقه پیاده روی ما از روش Finkelstein-Schoenfeld برای مقایسه همه جفت‌های بالقوه بیماران در لایه‌ها برای تولید مقدار P استفاده کردیم. پیامدهای ثانویه کلیدی عبارت بودند از مرگ به هر علتی، مسافت ۶ دقیقه پیاده روی، امتیاز پرسشنامه کاردیومیوپاتی کانزاس سیتی – خلاصه کلی، و سطح سرمی TTR.
نتایج: در مجموع ۶۳۲ بیمار به صورت تصادفی انتخاب شدند. تجزیه و تحلیل اولیه برتری آکورامیدیس را نسبت به دارونما نشان داد (۰۰۱/0P<). نسبت برد متناظر ۱.۸ بود (۹۵% فاصله اطمینان ، ۱.۴ تا ۲.۲)، بابرتری ۶۳.۷% مقایسه‌های زوجی آکورامیدیس و ۳۵.۹% دارونما. در مجموع، مرگ به هر دلیل و بستری شدن در بیمارستان مربوط به قلب و عروق بیش از نیمی از بردها و باخت ها را به نسبت برد (۵۸٪ از همه مقایسه های زوجی) کمک کردند. مقایسه زوجی NT-proBNP بالاترین نسبت برد به باخت را به همراه داشت (۲۳.۳٪ در مقابل ۷.۰٪). بروز کلی عوارض جانبی در گروه آکورامیدیس و گروه دارونما مشابه بود (به ترتیب ۹۸.۱% و ۹۷.۶%). عوارض جانبی جدی در ۵۴.۶% و ۶۴.۹% از بیماران گزارش شده است.
نتیجه گیری: در بیماران مبتلا به کاردیومیوپاتی آمیلوئیدی ترانس تیرتین، دریافت آکورامیدیس منجر به نتیجه سلسله مراتبی اولیه چهار مرحله ای بهتری نسبت به دارونما شد که شامل اجزای مرگ و میر، عوارض و عملکرد بود. عوارض جانبی در دو گروه مشابه بود.
N Engl J Med 2024; 390:132-142. January 11, 2024
