Erica L. Mayer, M.D., M.P.H., Sara M. Tolaney, M.D., M.P.H., Miguel Martín, M.D., Ph.D., Gregory A. Vidal, M.D., Ph.D., Luca Moscetti, M.D
برای درمان خط اول بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته پستان با وضعیت گیرنده استروژن (ER) مثبت و گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی ۲ (HER2) منفی، رویکرد استاندارد جهانی شامل استفاده از مهارکننده کیناز وابسته به سایکلین ۴ و ۶ (CDK4/6) به همراه درمان غدد درون‌ریز (اندوکرین‌تراپی) است. با این حال، در بیمارانی که بیماری آن‌ها در حین درمان خط اول با مهارکننده CDK4/6 پیشرفت می‌کند، گزینه‌های درمانی مؤثر محدود باقی می‌مانند و پاسخ به درمان‌های بعدی مبتنی بر اندوکرین‌تراپی اغلب پایدار نیست.
مکانیسم‌های کلیدی مقاومت در برابر مهارکننده CDK4/6 و اندوکرین‌تراپی به ترتیب شامل فعالیت غیرطبیعی مسیر سیگنال‌دهی فسفاتیدیل‌اینوزیتول ۳-کیناز (PI3K) / پروتئین کیناز Bا(AKT) هدف پستانداران برای راپامایسین (mTOR) و جهش‌هایی در ژن گیرنده استروژن ۱ (ESR1) است که کدکننده زیرواحد آلفای ER می‌باشد. جهش‌های ESR1 عمدتاً تحت فشار انتخابی ناشی از مهارکننده‌های آروماتاز ایجاد می‌شوند که منجر به فعالیت دائمی (کانستیتوتیو) و مستقل از لیگاندِ ER می‌گردد. در بیمارانی که پس از دریافت درمان ترکیبی مهارکننده CDK4/6 و اندوکرین‌تراپی دچار پیشرفت بیماری می‌شوند، حدود ۴۰ درصد دارای تومورهایی با جهش‌های اکتسابی ESR1 هستند.
اورولیموس (everolimus)، که یک مهارکننده خوراکی شناخته‌شده برای مسیر سیگنال‌دهی mTOR است، یکی از گزینه‌های درمانی استاندارد و توصیه‌شده برای مصرف همزمان با اندوکرین‌تراپی (مانند اگزمستان، فول‌وست‌رانت یا تاموکسیفن) پس از درمان خط اول در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته پستان با وضعیت ER-مثبت و HER2-منفی محسوب می‌شود. گیردست‌رانت یک تخریب‌کننده انتخابی گیرنده استروژن (SERD) خوراکی، قوی و جدید و همچنین یک آنتاگونیست کامل ER است که پتانسیل بهبود نتایج درمانی را دارد. گیردست‌رانت هر دو نوع فعالیت ER (وابسته به استروژن و مستقل از استروژن) را هدف قرار می‌دهد، در حالی که مهارکننده‌های آروماتاز تنها فعالیت وابسته به استروژن را هدف می‌گیرند. گیردست‌رانت فعالیت ER را فارغ از وضعیت جهش آن به شدت سرکوب می‌کند و در سنجش‌های زیستایی سلولی، قدرت اثر بیشتری نسبت به فول‌وست‌رانت و سایر SERDهای خوراکی جدید از خود نشان داده است. داده‌های بالینی اولیه نشان داد که درمان با «جیردست‌رانت» (giredestrant) با عوارض جانبیِ مورد انتظار ناشی از مهار گیرنده استروژن (ER) همراه بوده و فعالیت بالینی امیدوارکننده‌ای در بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته با وضعیت ER-مثبت و HER2-منفی (از جمله بیماران دارای تومورهای واجد جهش ESR1) نشان داده است. در اینجا، ما نتایج تحلیل اولیه کارآزمایی «evERA Breast Cancer» را ارائه می‌دهیم؛ یک کارآزمایی بین‌المللی، تصادفی‌سازی‌شده، با برچسب باز (open-label) و فاز ۳ که در آن ترکیب جیردست‌رانت و اورولیموس (everolimus) با ترکیب درمان استاندارد اندوکرین و اورولیموس در بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته (ER- مثبت و HER2-منفی) مقایسه شد؛ بیمارانی که پس از دریافت مهارکننده CDK4/6 به همراه درمان اندوکرین، دچار پیشرفت بیماری یا عود آن شده بودند.
پیش‌زمینه: جیردست‌رانت و اورولیموس به ترتیب مسیر گیرنده استروژن (ER) و مسیر فسفاتیدیل‌اینوزیتول ۳-کیناز (PI3K)/ پروتئین کیناز Bا(AKT)/ هدف پستانداران برای راپامایسین (mTOR) را هدف قرار می‌دهند؛ مسیرهایی که در ایجاد مقاومت نسبت به درمان اندوکرین نقش دارند.
روش‌ها: در این کارآزمایی فاز ۳، تصادفی‌سازی‌شده و با برچسب باز، بیمارانی را که مبتلا به سرطان پستان پیشرفته موضعی یا متاستاتیک با وضعیت ER-مثبت و HER2-منفی (گیرنده ۲ فاکتور رشد اپیدرمی انسانی) بودند و پس از دریافت مهارکننده کیناز وابسته به سایکلین ۴ و ۶ (CDK4/6) به همراه درمان اندوکرین دچار پیشرفت بیماری یا عود شده بودند، وارد مطالعه کردیم. بیماران با نسبت ۱:۱ برای دریافت جیردست‌رانت به همراه اورولیموس (که هر دو به صورت خوراکی تجویز می‌شدند) یا درمان استاندارد اندوکرین (شامل اگزمستان، فول‌وست‌رانت یا تاموکسیفن) به همراه اورولیموس، تخصیص یافتند. پیامد اولیه مطالعه، «بقا بدون پیشرفت بیماری» (PFS) بر اساس ارزیابی محقق بود که ابتدا در میان بیماران دارای تومورهای واجد جهش ESR1 و سپس در کل جمعیت شرکت‌کننده در کارآزمایی مورد سنجش قرار گرفت.
بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) بر اساس ارزیابی محقق.
بخش A، بقای بدون پیشرفت بیماری را بر اساس ارزیابی محقق در میان تمامی بیمارانی که تحت تصادفی‌سازی قرار گرفته و دارای تومورهای واجد جهش ESR1 بودند، نشان می‌دهد. بقای بدون پیشرفت بیماری به عنوان فاصله زمانی از لحظه تصادفی‌سازی تا زمان پیشرفت بیماری (بر اساس ارزیابی محقق و مطابق با «معیارهای ارزیابی پاسخ در تومورهای توپر»، ویرایش ۱.۱) یا مرگ به هر علتی، هر کدام که زودتر رخ می‌داد، تعریف شد.
بخش B، بقای بدون پیشرفت بیماری را بر اساس ارزیابی محقق در کل جمعیت شرکت‌کننده در کارآزمایی نشان می‌دهد. در هر دو بخش، علامت‌های خط‌چین (تیک‌مارک‌ها) نشان‌دهنده داده‌های سانسورشده هستند. داده‌های مربوط به بیمارانی که در زمان تحلیل زنده بوده و بیماری‌شان پیشرفت نکرده بود، در زمان آخرین ارزیابی بیماری سانسور شدند؛ داده‌های مربوط به بیمارانی که هیچ‌گونه ارزیابی بیماری پس از مقطع پایه (baseline) نداشتند، در تاریخ تصادفی‌سازی به اضافه یک روز سانسور شدند.
بقای کلی.
پنل A، بقای کلی (پیامد ثانویه) را در میان تمامی بیمارانی که دارای تومورهای واجد جهش ESR1 بوده و تحت تصادفی‌سازی قرار گرفته‌اند، نشان می‌دهد. مقدار P از حد آستانه ازپیش‌تعیین‌شده (مبتنی بر تابع Lan–DeMets که حد آستانه O’Brien–Fleming را تقریب می‌زند) برای سطح معناداری دو دامنه (two-sided) ۰٫۰۰۹۷ عبور نکرد.
پنل B، بقای کلی را در میان تمامی بیمارانی که تحت تصادفی‌سازی قرار گرفته‌اند (جمعیت کلی کارآزمایی) نشان می‌دهد. مقدار P از حد آستانه ازپیش‌تعیین‌شده برای معناداری ۰٫۰۱۴۶ (دو دامنه) عبور نکرد. در هر دو پنل، علامت‌های خط‌چین (تیک‌مارک‌ها) نشان‌دهنده داده‌های سانسورشده هستند. داده‌های مربوط به بیمارانی که در زمان تحلیل زنده بودند، در آخرین زمانی که زنده بودن آن‌ها محرز شده بود، سانسور شدند. دامنه فواصل اطمینان برای مسئله تعدد آزمون‌ها (multiplicity) تعدیل نشده است و نباید برای استنتاج اثرات قطعی درمان مورد استفاده قرار گیرد. عبارت NE به معنای «غیرقابل‌ارزیابی» است.
نتایج: در مجموع، ۳۷۳ بیمار تحت تصادفی‌سازی قرار گرفتند که ۱۸۳ نفر در گروه جیردست‌رانت-اورولیموس و ۱۹۰ نفر در گروه درمان استاندارد-اورولیموس جای گرفتند. در میان ۲۰۷ بیمار مبتلا به تومورهای دارای جهش ESR1، میانه بقای بدون پیشرفت بیماری در گروه دریافت‌کننده ترکیب «جیردست‌رانت» (giredestrant) و «اورولیموس» برابر با ۱۰٫۰ ماه و در گروه دریافت‌کننده ترکیب درمان استاندارد و اورولیموس برابر با ۵٫۵ ماه بود (نسبت خطر برای پیشرفت بیماری یا مرگ: ۰٫۳۸؛ ۰٫۲۷ تا ۰٫۵۴). در کل جمعیت مورد مطالعه، میانه بقای بدون پیشرفت بیماری در گروه جیردست‌رانت-اورولیموس ۸٫۸ ماه و در گروه درمان استاندارد-اورولیموس ۵٫۵ ماه بود (نسبت خطر: ۰٫۵۶؛ ۰٫۴۴ تا ۰٫۷۱). عوارض جانبی در ۹۸٫۹ درصد از بیماران دریافت‌کننده جیردست‌رانت-اورولیموس و ۹۶٫۸ درصد از دریافت‌کنندگان درمان استاندارد-اورولیموس مشاهده شد. شایع‌ترین عوارض جانبی عبارت بودند از استوماتیت (در ۴۷٫۳ درصد از دریافت‌کنندگان جیردست‌رانت-اورولیموس و ۴۸٫۹ درصد از دریافت‌کنندگان درمان استاندارد-اورولیموس)، اسهال (به‌ترتیب در ۲۶٫۹ درصد و ۲۲٫۶ درصد) و کم‌خونی (در ۲۳٫۶ درصد و ۲۱٫۰ درصد).
نتیجه‌گیری: استفاده از رژیم کاملاً خوراکی جیردست‌رانت-اورولیموس در مقایسه با درمان استاندارد غدد درون‌ریز (اندوکرین) همراه با اورولیموس، منجر به بقای بدون پیشرفت بیماری به‌طور معناداری طولانی‌تر در بیماران مبتلا به سرطان پستان پیشرفته با گیرنده استروژن مثبت (ER-positive) و گیرنده HER2 منفی (HER2-negative) شد که پیش‌تر مهارکننده CDK4/6 دریافت کرده بودند. تنها در بیماران دارای تومورهای واجد جهش ESR1 بود و میزان بروز عوارض جانبی در هر دو گروه مشابه بود.
N Engl J Med 2026;395:1285-1298. September 30, 2026. VOL. 395 NO. 13
