Toni K. Choueiri, M.D., Piotr Tomczak, M.D., Ph.D., Se Hoon Park, M.D
درمان کمکی پس از جراحی برای کارسینوم سلول کلیوی موضعی از لحاظ تاریخی یک موضع چالش برانگیز برای تحقیقات با موفقیت محدود بوده است. در میان مهارکننده‌های گیرنده تیروزین کیناز فاکتور رشد چندگانه عروقی (VEGF) (VEGFR-TKIs) که در این زمینه آزمایش شده‌اند، تنها سانیتینیب اثربخشی را نشان داد و تنها در یکی از دو کارآزمایی تصادفی‌سازی شده.
علاوه بر این، اگرچه کارآزمایی فاز ۳ Sunitinib به عنوان درمان کمکی برای بیماران در معرض خطر بالای عود کارسینوم سلول کلیه به دنبال نفرکتومی (S-TRAC) بهبود قابل توجهی در بقای عاری از بیماری (نقطه پایان اولیه) با سونیتینیب کمکی در مقایسه با دارونما، در حالی که کارآزمایی فاز ۳ بزرگتر، ادجوانت سورافنیب یا سونیتینیب برای کارسینوم نامطلوب کلیه (ASSURE) با دارونما این کارآزمایی را نداشت، هیچ افزایشی در بقای کلی با یک ادجوانت VEGFR-TKI گزارش نشده است. تا سال ۲۰۲۱، سونیتینیب تنها درمانی بود که در ایالات متحده برای استفاده کمکی در بیماران بزرگسالی که در معرض خطر بالای سرطان سلول کلیوی عودکننده پس از نفرکتومی بودند، تایید شده بود و هیچ درمانی که با سطوح بالایی از شواهد پشتیبانی می‌شد، در سراسر جهان مورد استفاده قرار نگرفت.
پمبرولیزوماب، یک آنتی بادی ضد برنامه مرگ ۱ (PD-1)، در سال ۲۰۲۱ به عنوان درمان کمکی برای بیماران مبتلا به سرطان سلول کلیوی که در معرض خطر متوسط به بالا یا بالا برای عود پس از نفرکتومی، با یا بدون برداشتن ضایعات متاستاتیک بودند، تأیید شد. این تایید بر اساس بهبود قابل توجه و معنی دار بالینی در بقای عاری از بیماری بود که با پمبرولیزوماب در فاز ۳، کارآزمایی KEYNOTE-564 دوسوکور، تصادفی شده، کنترل شده با دارونما (بقای بدون بیماری تخمین زده شده در ۲۴ ماه، ۷۷.۳درصد در مقابل ۶۸.۱ درصد؛ نسبت خطر عود یا مرگ ۰.۵۳ تا ۰.۸۷ مشاهده شد.). سایر رویکردهای درمانی با مهار ایمن کمکی پس از جراحی در کارسینوم سلول کلیوی نیز مورد بررسی قرار گرفته است، از جمله تک درمانی با آنتی بادی لیگاند مرگ ضد برنامه ۱ (PD-L1) (اتزولیزوماب) تا ۱ سال در فاز ۳ کارآزمایی IMmotion010. و ترکیب آنتی بادی های آنتی PD-1 و آنتی سیتوتوکسیک لنفوسیت T آنتی ژن ۴(CTLA-4) (nivolumab به علاوه ipilimumab) تا ۶ ماه در آزمایش فاز ۳، CheckMate 914. هیچ یک از این کارآزمایی ها تفاوتی در بقای عاری از بیماری نشان ندادند.
داده‌ها برای نقطه پایانی ثانویه کلیدی بقای کلی در کارآزمایی KEYNOTE-564 در زمان تحلیل‌های موقت قبلی به اندازه کافی بالغ نبودند. ما در اینجا نتایج سومین تحلیل موقت از پیش تعیین شده این کارآزمایی را ارائه می کنیم.
درمان کمکی پمبرولیزوماب پس از جراحی برای کارسینوم سلول کلیوی بر اساس بهبود قابل توجهی در بقای عاری از بیماری در کارآزمایی KEYNOTE-564 تأیید شد. اینکه آیا نتایج مربوط به بقای کلی از سومین آنالیز موقت از پیش تعیین‌شده کارآزمایی نیز به نفع پمبرولیزوماب باشد، نامشخص بود.
روش‌ها: در این مرحله ۳، کارآزمایی دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما، شرکت‌کنندگان مبتلا به کارسینوم سلول کلیوی سلول شفاف را که خطر عود آن پس از جراحی افزایش یافته بود، به‌طور تصادفی (در نسبت ۱:۱) به دریافت پمبرولیزوماب اختصاص دادیم (دوز ۲۰۰ میلی گرم) یا دارونما هر ۳ هفته تا ۱۷ سیکل (تقریباً ۱ سال) یا تا زمان عود، بروز اثرات سمی غیرقابل قبول یا لغو رضایت. بهبود قابل توجهی در بقای بدون بیماری با توجه به ارزیابی محقق (نقطه پایان اولیه) قبلا نشان داده شده بود. بقای کلی، نقطه پایان ثانویه کلیدی بود. ایمنی، نقطه پایانی ثانویه بود.
نتایج: در مجموع ۴۹۶ شرکت کننده برای دریافت پمبرولیزوماب و ۴۹۸ شرکت کننده برای دریافت دارونما تعیین شدند. در ۱۵ سپتامبر ۲۰۲۳، میانگین پیگیری ۵۷.۲ ماه بود. سود بقای بدون بیماری با آنچه در آنالیزهای قبلی در نظر گرفته شده بود (نسبت خطر برای عود یا مرگ، ۰.۷۲؛ ۰.۵۹ تا ۰.۸۷) سازگار بود. بهبود قابل توجهی در بقای کلی با پمبرولیزوماب در مقایسه با دارونما مشاهده شد (نسبت خطر مرگ، ۰.۶۲؛ ۰.۴۴ تا ۰.۸۷). بقای کلی تخمین زده شده در ۴۸ ماه ۹۱.۲٪ در گروه pembrolizumab بود، در حالی که ۸۶.۰٪ در گروه دارونما بود. مزیت در میان زیر گروه های کلیدی سازگار بود. پمبرولیزوماب با بروز عوارض جانبی جدی به هر علتی (۲۰.۷ درصد در مقابل ۱۱.۵ درصد با دارونما) و عوارض جانبی درجه ۳ یا ۴ مرتبط با پمبرولیزوماب یا دارونما (۱۸.۶ درصد در مقابل ۱.۲ درصد) همراه بود. هیچ مرگی به درمان با پمبرولیزوماب نسبت داده نشد.
نتیجه‌گیری: پمبرولیزوماب کمکی با بهبود قابل توجه و معنی‌دار بالینی در بقای کلی، در مقایسه با دارونما، در میان شرکت‌کنندگان مبتلا به کارسینوم سلول کلیوی سلول شفاف در معرض افزایش خطر عود پس از جراحی همراه بود.
N Engl J Med 2024;390:1359-1371. April 17, 2024. VOL. 390 NO. 15
