Edwin Uriel Suárez, MD. Julio César Valencia-Maturana, MD
پان سیتوپنی تشخیص افتراقی گسترده ای دارد. استوماتیت معمولاً به عفونت های ویروسی زودرس گفته می شود که در بیشتر موارد احتمالاً تبخال است. با این حال، هنگامی که با پان سیتوپنی معرفی می شود، این بیماری در بیماران بستری در بخش های هماتولوژی/انکولوژی معمول است. ما ۲ مورد از ویژگی های بالینی مشابه را با یک علت مشترک ارائه می دهیم که گاهی اوقات نادیده گرفته می شود.
مورد اول مردی ۸۷ ساله با سابقه آرتریت روماتوئید طولانی مدت است که با دوزهای متوسط کورتیکواستروئیدها (پردنیزون ۷.۵ میلی گرم در روز)، دوزهای پایین متوترکسات (LD-MTX، ۷.۵ میلی گرم در هفته خوراکی) و اسید فولیک (۵ میلی گرم در روز) درمان شده است. او بعد از یک هفته ابتلا به گلوسودینیا که مانع از غذا خوردن او شد با بخش اورژانس (ED) مشورت کرد. معاینه فیزیکی چندین زخم سطحی کوچک را در حفره دهان (زبان، لثه و کام) نشان داد. آزمایشات آزمایشگاهی نوتروپنی متوسط (نوتروفیل ۷۰۰ سلول در واحد لیتر)، کم خونی خفیف (هموگلوبین ۱۱ گرم در دسی لیتر)، نورموسیتی و هیپوپرولیفراتیو (رتیکولوسیت ها ۰.۲%) و ترومبوسیتوپنی متوسط (پلاکت ها ۲۵۰۰۰ سلول در لیتر) را نشان داد. او هیچ نشانه آشکاری از خونریزی نداشت. اسمیر خون محیطی مقداری نوتروفیل هایپرسگمانت، بدون تجمع پلاکتی یا شیستوسیت را نشان داد. سطح ویتامین B12 و B9 و فریتین کافی بود. هیچ شواهدی برای همولیز وجود نداشت و کراتینین سرم نرمال بود. آزمایش واکنش زنجیره ای پلیمراز ویروسی (PCR) بر روی ضایعات زخمی حفره دهان که ویروس هرپس سیمپلکس-۱ (HSV-1) را نشان می داد، انجام شد.
مورد دوم مردی ۶۳ ساله با سابقه چاقی، دیابت نوع ۲ مصرف کننده انسولین، فشار خون بالا، بیماری مزمن کلیوی و پسوریازیس تحت درمان با LD-MTX (7.5 میلی گرم در هفته) به علاوه اسید فولیک ۱ میلی گرم در روز بود. او برای تب، بلع دردناک و درد زبان به اورژانس رفت. در معاینه فیزیکی بدن وی کم آب شده بود و ضایعات اریتماتو و زخم متعدد در زبان، کام، لثه و حلق مشاهده شد. مطالعات اولیه کم خونی خفیف (هموگلوبین ۱۰ گرم در دسی لیتر)، هیپوپرولیفراتیو (رتیکولوسیت ۰.۵%)، نوتروپنی (نوتروفیل ۱۰۰۰ سلول در واحد لیتر)، همراه با ترومبوسیتوپنی متوسط تا شدید (پلاکت ها ۲۴۰۰۰-۴۰۰۰۰ سلول) بدون خونریزی را نشان داد. اسمیر خون محیطی دارای نوتروفیل‌هایی هیپرسگمانته، بدون شیستوسیت‌ها یا تجمعات ظریف پلاکتی بود. بقیه مطالعات بدتر شدن نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی(GFR) 30 میلی لیتر در دقیقه (قبلاً ۵۰-۴۰ میلی لیتر در دقیقه) را نشان دادند. هیپوویتامینوز B12/B9، کمبود آهن، بیماری کبد یا همولیز رد شد. PCR ویروسی بر روی ضایعات زخمی در حفره دهان انجام شد و HSV-1 را نشان داد.
MTX، یک آنتی متابولیت آنتی فولات، دارای قدرت گزینش جزئی برای سلول های تومور است و به سرعت سلول های در حال تقسیم طبیعی را از بین می برد. حساس ترین آن ها مربوط به اپیتلیوم روده و مغز استخوان هستند. در اواخر دهه ۱۹۴۰ زمانی پدیدار شد که سیدنی فاربر، با تصور اینکه چگونه آنتی فولات ها می توانند رشد سلول های لوسمی را در بیمارستان کودکان بوستون مسدود کنند، به اولین بهبودی چشمگیر اما موقت در لوسمی حاد دست یافت. معرفی برنامه‌های “دوز بالا” (HD-MTX) (≥۵۰۰ میلیگرم بر مترمربع) با اسید فولینیک کاهش‌یافته (لوکوورین) به دلیل عوارض جانبی، اثربخشی این دارو را در لنفوم‌های سیستمیک تهاجمی سیستم عصبی مرکزی و لوسمی های حاد افزایش داد. علاوه بر مسیر آنتی فولات، MTX بر روی مسیر آدنوزین (که منجر به تجمع آن می شود) با اثرات ضد التهابی مهم نیز عمل می کند. این اثر اخیر تحت تأثیر LD-MTX (<50 mg/m۲) قرار نمی‌گیرد، که در بیماریهای روماتولوژیک (آرتریت روماتوئید)، پسوریازیس، مایکوزیس فونگوئید و لوسمی لنفوسیت T با هسته بزرگ و سایر موارد استفاده ترجیحی دارد.
مسمومیت MTX با استوماتیت شروع می شود و به پان سیتوپنی می رسد که می تواند در هر زمانی در طول درمان رخ دهد. سرکوب عضلانی عارضه نامطلوب عمده HD-MTX است، اما در افرادی که LD-MTX دریافت می کنند نادر است و اگر فرد عملکرد کلیوی یا GFR مناسب نداشته باشد یا بیشتر از یک بار در هفته تجویز شود، ممکن است عوارض بیشتری بروز کند. ماکروسیتوز معمولا شایع ترین یافته هماتولوژیک است و ممکن است چند هفته تا چند ماه طول بکشد تا ایجاد شود. گاهی اوقات، کم خونی، لکوپنی یا ترومبوسیتوپنی ممکن است به صورت جداگانه ایجاد شود، که پان سیتوپنی یک رویداد جدی تر و نادر است که از ۱٪ تا ۲٪ متغیر است.
مسمومیت اولیه، استوماتیت دهانی یا موکوزیت (۵ تا ۸%) است که معمولاً خفیف تا متوسط است. ممکن است برای روزها یا هفته‌ها باقی بماند و در هر دوزی از MTX رخ دهد، اما با HD-MTX یا زمانی که GFR به خطر بیفتد، احتمال بیشتری دارد. داده های مربوط به مکمل اسید فولیک یا لوکوورین در پیشگیری و درمان موکوزیت مختلط است، اما با توجه به مشخصات ایمنی و تأثیر مثبت آنها بر سایر عوارض جانبی مرتبط، توصیه می شود. اگر بیمار دچار استوماتیت شود، افزایش دوز اسید فولیک به میزان ۱ میلی گرم در روز و حداکثر تا ۵ میلی گرم در روز توصیه می شود. در بیماران با پاسخ درمانی نامناسب، لوکوورین اضافه می شود که معمولاً پاسخ سریع تری نسبت به اسید فولیک یا تحریک کننده گرانولوسیت دارد علاوه بر آن دوز MTX به حد اقل دوز تا حدی که موکوزیت ایجاد شودکاهش داده می شود، علاوه بر آن باید سایر علل و تشخیص افتراقی استوماتیت شامل عوامل عفونی ویروسی باکتریال یا قارچی و بیماریهای سیستم ایمنی یا توکسی در مادر نظر گرفته شود. HSV1 اولیه معمولاً بدون علامت هستند و در فعال شدن مجدد با ضایعات وزیکول لوکالیزه خود به خود محدود شونده مشخص می شوند و ممکن است سیر خفیف، متوسط یا شدید داشته باشد و ممکن است با فارنژیت و زخمهای دهانی و علائم سیستمیک مانند آنچه در بیماران با نقص سیستم ایمنی رخ می دهد ایجاد شود که در این شرایط لوکوورین ۱۵ میلیگرم هر ۶ ساعت برای بیمار شروع می شود و معمولاً پان سیتوپنی بعد از یک هفته بهبود می یابد. آسیکلوویر در بیماران با موکوزیت ناشی از MTX که با HSV1 تشدید شده تجویز می شود.
در این بیماران ما اینگونه فرض کردیم که MTX عامل سیتوپنی است و موجب تشدید موکوزیت می شود و به نوبه خود با حضور HSV1 بد تر شده است.
ارتباط پیشرفت در بهبودی با لوکوورین و تاخیر در تجویز متوترکسات فرضیه توکسیک را تقویت می کند. همانطور که این اثرات نامطلوب غیر معمول هستند باید تشخیص افتراقی ها مد نظر باشند و مراقبت های خاص انجام شود با استفاده از LD-MTX در بیماران با سن بالا و GFR مختل، کاهش دوز به ۲.۵ میلیگرم در هفته و مکمل های بدون فولیک اسید توصیه می شود.
The American Journal of Medicine. VOLUME 136, ISSUE 7, E140-E141, JULY 2023
