کارآزمایی فاز ۳ سلپرکاتینیب در سرطان مدولار تیروئید پیشرفته

مترجم: فاطمه عطارزاده – ارشد بیوشیمی

سرطان تیروئید مدولار یک نئوپلاسم عصبی غدد درون ریز با تومورزایی است که عمدتاً به دلیل تغییرات (جهش های نقطه ای) در پروتوآنکوژن RET (بازآرایی در هنگام ترانسفکشن) ایجاد می شود. جهش‌های بیماری‌زای RET منجر به فعال‌سازی سازنده RET کیناز می‌شود، رشد سلولی، تکثیر و بقا را از طریق MAPK، PI3K، JAK-STAT و سایر مسیرهای سیگنالینگ افزایش می‌دهد.

جهش های RET تقریباً در تمام موارد سرطان مدولار ارثی تیروئید مرتبط با نئوپلازی غدد درون ریز متعدد نوع ۲A و ۲B نشانگان مشاهده می شود، در حالی که جهش در RET در ۲۵ تا ۵۰ درصد موارد سرطان مدولاری پراکنده تیروئید وجود دارد. جهش RET M918T شایع ترین جهشی است که در بیماران مبتلا به سرطان مدولار پیشرفته تیروئید مشاهده می شود. زمانی که علائم مرتبط با تومور یا کلسی تونین (یا هر دو) وجود دارد و در بیمارانی که حجم تومور بالا، پیشرفت بیماری یا هر دو دارند درمان های سیستمیک توصیه می شود.

واندتانیب و کابوزانتینیب، دو مهارکننده مولتی کیناز برای درمان سرطان مدولار تیروئید علامتدار یا پیشرونده، موضعی پیشرفته یا متاستاتیک هستند که بر اساس کارآزمایی‌های بالینی عدم پیشرفت بیماری را در مقایسه با دارونما نشان می‌ دهند و مورد تایید هستند. اگرچه این دو مهارکننده موثر هستند، اما استفاده از آنها به دلیل مهار کمتر از حد مطلوب RET، اثرات سمی مربوط به مهار کینازهای غیر RET، نیمه عمر طولانی دارویی که مدیریت را پیچیده می کند و مقاومت به دلیل ظهور جهش یافته RET V804X می تواند چالش برانگیز باشد. سلپرکاتینیب یک مهارکننده RET کیناز رده اول، بسیار انتخابی، قوی و نافذ در مغز است که در مطالعات غیرتصادفی در بیماران مبتلا به سرطان های فعال شده با RET اثربخشی قابل توجه و بادوام را نشان داده است. ما یک کارآزمایی جهانی، فاز ۳ و تصادفی شده با سلپرکاتینیب را در مقایسه با واندتانیب یا کابوزانتینیب (به انتخاب پزشک) در بیماران مبتلا به سرطان مدولار RET-جهش یافته پیشرونده، متاستاتیک یا متاستاتیکی که درمان با مهارکننده های کیناز دریافت نکرده بودند، انجام دادیم.

زمینه: سلپرکاتینیب، یک مهارکننده بسیار انتخابی و قوی RET، در کارآزمایی فاز ۱-۲ در سرطان مدولار تیروئید پیشرفته اثربخشی نشان داده است، اما اثربخشی آن در مقایسه با مهارکننده های مولتی کیناز تایید شده نامشخص است.

مواد و روش ها: ما یک کارآزمایی تصادفی فاز ۳ را انجام دادیم که سلپرکاتینیب را به عنوان درمان خط اول با کابوزانتینیب یا واندتانیب (گروه کنترل، به انتخاب پزشک) مقایسه کرد. بیماران واجد شرایط، بیماری پیشرونده را طی ۱۴ ماه قبل از ثبت نام ثبت کردند. نقطه پایانی اولیه اثربخشی موقت مشخص شده توسط پروتکل و بقای بدون پیشرفت بیماری بود که با بررسی مرکزی مستقل کور ارزیابی شد. استفاده از سلپرکاتینیب در بین بیماران گروه کنترل پس از پیشرفت بیماری مجاز بود. بقای بدون شکست درمان، بقای بدون پیشرفت، پاسخ کلی و ایمنی نقاط ثانویه پایانی بود.

نتایج: در مجموع ۲۹۱ بیمار به صورت تصادفی انتخاب شدند. در یک پیگیری متوسط ۱۲ ماهه، میانگین بقای بدون پیشرفت همانطور که توسط بررسی مرکزی مستقل کور ارزیابی شد در گروه سلپرکاتینیب به دست نیامد و در گروه کنترل ۱۶.۸ ماه (۱۲.۲ تا ۲۵.۱) بود.

بقای بدون پیشرفت در ۱۲ ماه ۸۶.۸ درصد (۷۹.۸ تا ۹۱.۶) در گروه سلپرکاتینیب و ۶۵.۷ درصد (۵۱.۹ تا ۷۶.۴) در گروه کنترل بود. میانگین بقای بدون شکست درمان همانطور که توسط بررسی مرکزی مستقل کور ارزیابی شد در گروه سلپرکاتینیب به دست نیامد و در گروه کنترل ۱۳.۹ ماه بود .

بقای بدون شکست درمان در ۱۲ ماه ۸۶.۲ درصد (۷۹.۱ تا ۹۱.۰) در گروه سلپرکاتینیب و ۶۲.۱ درصد (۴۸.۹ تا ۷۲.۸) در گروه کنترل بود. پاسخ کلی ۶۹.۴٪ (۶۲.۴ تا ۷۵.۸) در گروه سلپرکاتینیب و ۳۸.۸٪ (۲۹.۱ تا ۴۹.۲) در گروه کنترل بود. عوارض جانبی منجر به کاهش دوز در ۳۸.۹٪ از بیماران در گروه سلپرکاتینیب، در مقایسه با ۷۷.۳٪ در گروه کنترل، و به قطع درمان در ۴.۷٪ و ۲۶.۸٪، شد.

نتیجه گیری: درمان سلپرکاتینیب منجر به بقای بدون پیشرفت و بقای بدون شکست درمان در مقایسه با کابوزانتینیب یا واندتانیب در بیماران مبتلا به سرطان مدولاری تیروئید با جهش RET شد.

Julien Hadoux, M.D., Ph.D., Rossella Elisei, M.D., Marcia S. Brose, M.D., Ph.D

N Engl J Med 2023; 389:1851-1861. November 16, 2023