رتاتروتاید آگونیست گیرنده سه گانه هورمونی برای چاقی

Ania M. Jastreboff, M.D., Ph.D., Lee M. Kaplan, M.D., Ph.D., Juan P. Frías, M.D

چاقی یک بیماری مزمن، قابل درمان و مرتبط با متابولیک عصبی است که پیش‌بینی می‌شود تا سال ۲۰۳۵ تقریباً یک چهارم جمعیت جهان را تحت تأثیر قرار دهد. تاکنون پیشرفت‌ها در توسعه عوامل دارویی برای درمان چاقی بسیار کم بوده است. با معرفی سماگلوتاید و تیرزپاتید (اکنون در فاز ۳ کارآزمایی)، به نظر می‌رسد چشم انداز درمان چاقی به سرعت در حال تغییر است. ترکیبات نامبرده با درمان های بالقوه بسیار موثر بر پایه هورمون های تحریک شده با مواد مغذی، مکانیسم های عصبی غدد مرتبط با چاقی را  مورد هدف قرار می دهند. چنین داروهای جدیدی با یک یا چند هدف گیرنده جفت شده با پروتئین G، از جمله پپتید ۱ شبه گلوکاگون (GLP-1)، پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز (GIP)، گلوکاگون (GCG)، آمیلین، اکسینتومودولین و گیرنده های پپتید YY درگیر می شوند و به نظر می رسد که بر تنظیم توده چربی بدن و هموستاز انرژی تأثیر می گذارد. چندین آگونیست گیرنده GLP-1-GCG و GIP-GLP-1-GCG در حال حاضر در حال توسعه بالینی هستند، با توجه به این فرض که ترکیب آگونیسم گیرنده GCG می تواند اشتها را کاهش و متابولیسم را افزایش دهد، بنابراین این ترکیب می تواند کارایی خوبی در زمینه درمان چاقی داشته باشد.

Retatrutide (LY3437943; Eli Lilly) یک پپتید منفرد است که به یک بخش دی اسید چرب کونژوگه شده و با گیرنده های GIP، GLP-1 و GCG آگونیسم دارد. در مقایسه با لیگاندهای گیرنده درون زا، retatrutide در گیرنده های GCG و GLP-1 انسانی (به ترتیب با ضریب ۰.۳ و ۰.۴) قوی تر است و در گیرنده GIP انسانی (با ضریب ۸.۹) قوی تر است. فارماکوکینتیک retatrutide متناسب با دوز در نظر گرفته می شود. نیمه عمر آن تقریباً ۶ روز است که تجویز هفتگی را امکان پذیر می کند. در یک کارآزمایی فاز b1 که شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به دیابت نوع ۲ بود، درمان با retatrutide منجر به کاهش میانگین وزنی با حداقل مربعات تنظیم شده با دارونما به میزان ۸.۹۶ کیلوگرم (تقریباً ۱۰٪) در گروه با بالاترین دوز (۱۲ میلی‌گرم) پس از ۱۲ هفته شد. در کارآزمایی فاز ۲ که در اینجا توضیح داده شد، ما کارآیی، عوارض جانبی و ایمنی رتاتروتاید را در دوزهای مختلف و رژیم‌های افزایش دوز در افراد چاق که دیابت نوع ۲ نداشتند، بررسی کردیم.

زمینه

Retatrutide آگونیست پلی پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز، پپتید ۱ شبه گلوکاگون و گیرنده های گلوکاگون است. رابطه بین دوز و پاسخ آن با توجه به عوارض جانبی، ایمنی و اثربخشی برای درمان چاقی مشخص نیست.

مواد و روش ها

ما یک کارآزمایی فاز ۲، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما را انجام دادیم که شامل بزرگسالانی بود که دارای شاخص توده بدنی BMI (وزن بر حسب کیلوگرم تقسیم بر مجذور قد بر حسب متر) ۳۰ یا بالاتر بودند یا دارای یک BMI 27 تا کمتر از ۳۰ و به علاوه حداقل یک بیماری مرتبط با وزن داشتند. شرکت کنندگان به طور تصادفی در نسبت ۲:۱:۱:۱:۱:۲:۲ برای دریافت رتاتروتید زیر جلدی (۱ میلی گرم، ۴ میلی گرم [دوز اولیه، ۲ میلی گرم]، ۴ میلی گرم [دوز اولیه، ۴ میلی گرم]، ۸ میلی گرم تقسیم شدند. [دوز اولیه، ۲ میلی گرم]، ۸ میلی گرم [دوز اولیه، ۴ میلی گرم]، یا ۱۲ میلی گرم [دوز اولیه، ۲ میلی گرم]) یا دارونما یک بار در هفته به مدت ۴۸ هفته انجام شد. نقطه پایان اولیه درصد تغییر در وزن بدن از پایه تا ۲۴ هفته بود. نقاط پایانی ثانویه شامل درصد تغییر وزن بدن از پایه تا ۴۸ هفته و کاهش وزن ۵ درصد یا بیشتر، ۱۰ درصد یا بیشتر، یا ۱۵ درصد یا بیشتر بود. ایمنی نیز مورد ارزیابی قرار گرفت.

نتایج

ما ۳۳۸ بزرگسال را وارد کارآزمایی کردیم که ۵۱.۸ درصد از آنها مرد بودند. میانگین درصد تغییر حداقل مربعات در وزن بدن در هفته ۲۴ در گروه‌های   retatrutide  ۷.۲- درصد در گروه ۱ میلی‌گرم، ۱۲.۹ درصد در گروه ترکیبی ۴ میلی‌گرم، ۱۷.۳ درصد در گروه ترکیبی ۸ میلی‌گرم بود. و ۱۷.۵-% در گروه ۱۲ میلی گرم، در مقایسه با ۱.۶-% در گروه دارونما بود. در ۴۸ هفته، میانگین درصد تغییر حداقل مربعات در گروه‌های retatrutide 7.8-% درصد در گروه ۱ میلی‌گرم، ۱۷.۱- درصد در گروه ترکیبی ۴ میلی‌گرم، ۲۲.۸ درصد در گروه ترکیبی ۸ میلی‌گرم و  ۲۴.۲-%در گروه ۱۲ میلی گرم در مقایسه با ۱.۲-% در گروه دارونما بود. در ۴۸ هفتگی، کاهش وزن ۵% یا بیشتر، ۱۰% یا بیشتر، و ۱۵% یا بیشتر به ترتیب در ۹۲%، ۷۵% و ۶۰% از شرکت‌کنندگانی که ۴ میلی‌گرم رتاتروتید دریافت کرده بودند، رخ داد. ۱۰۰٪، ۹۱٪ و ۷۵٪ از کسانی که ۸ میلی گرم دریافت کردند، ۱۰۰٪، ۹۳٪ و ۸۳٪ از کسانی که ۱۲ میلی گرم دریافت کردند و ۲۷٪، ۹٪ و ۲٪ از کسانی که دارونما دریافت کردند کاهش وزن را تجربه کردند. شایع ترین عوارض جانبی در گروه های retatrutide عوارض گوارشی بود. این رویدادها وابسته به دوز و عمدتاً از نظر شدت خفیف تا متوسط بودند، و تا حدی با دوز شروع پایین تر (۲ میلی گرم در مقابل ۴ میلی گرم) کاهش یافتند. افزایش وابسته به دوز در ضربان قلب در هفته ۲۴ به اوج خود رسید و پس از آن کاهش یافت.

نتیجه گیری

در بزرگسالان مبتلا به چاقی، درمان رتاتروتاید به مدت ۴۸ هفته منجر به کاهش قابل توجه وزن بدن شد.

شکل ۱. تغییرات در وزن بدن با رتاتروتاید در مقایسه با دارونما.

پانل A درصد تغییر وزن بدن را از پایه تا هفته ۴۸ نشان می دهد، که از یک مدل ترکیبی برای تجزیه و تحلیل اندازه گیری های مکرر (MMRM) برای برآورد اثربخشی به دست آمده است. مقادیر نشان داده شده میانگین حداقل مربعات هستند. نوارها خطاهای استاندارد را نشان می دهند. پانل B درصدهای قطعه را نشان می دهد.

شکل ۲. تغییرات در وزن بدن با Retatrutide در مقایسه با دارونما در زیر گروه های اکتشافی از پیش تعیین شده.

مقادیر نشان داده شده حداقل مربعات میانگین درصد تغییرات وزن بدن از پایه تا هفته ۴۸ است که از تجزیه و تحلیل MMRM برای برآورد اثربخشی به دست آمده است. نوارها خطاهای استاندارد را نشان می دهند. شاخص توده بدنی (BMI)  وزن بر حسب کیلوگرم تقسیم بر مجذور قد بر حسب متر است. نقاط پایانی اثربخشی با داده‌های همه شرکت‌کنندگانی که تحت تصادفی‌سازی قرار گرفتند، تجزیه و تحلیل شد، به استثنای کسانی که درمان را به دلیل ثبت نام غیرعمدی قطع کردند.

NEJM.org. June 26, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2301972