استامینوفن برای پیشگیری و درمان اختلال عملکرد ارگانها در مبتلایان بدحال سپسیس

مترجم: فرناز اخباری– ماما

آیا استامینوفن (پاراستامول) اختلال عملکرد تنفسی، گردش خون یا کلیه را در بیماران بدحال مبتلا به سپسیس بهبود می بخشد و آیا در بیمارانی که هموگلوبین پلاسمای بدون سلول بالاتری دارند موثرتر است؟

در این کارآزمایی بالینی تصادفی که شامل ۴۴۷ بزرگسال بود، استامینوفن بی خطر بود اما تعداد روزهای زنده بودن و بدون حمایت اندام بدن در گروه استامینوفن (۲۰.۲ روز) با گروه دارونما (۱۹.۶ روز) تفاوت معنی داری نداشت.

هیچ اثر متقابل معنی داری بین سطح هموگلوبین بدون سلول و استامینوفن وجود نداشت. به این معنی که استامینوفن داخل وریدی بی خطر بود، اما در بیماران بدحال مبتلا به سپسیس، روزهای زنده بودن و بدون حمایت اندام را به طور قابل توجهی بهبود نداد.

استامینوفن (پاراستامول) اثرات دارویی زیادی دارد که ممکن است در سپسیس مفید باشد. استامینوفن علاوه بر بی دردی، ضد تب بودن و مهار سیکلواکسیژناز-۲، یک احیاکننده قوی و اختصاصی هموپروتئین است که می تواند اکسیداسیون لیپیدها و سایر سوبستراهای ناشی از هموگلوبین را مسدود کند. سطح هموگلوبین بدون سلول در حال گردش در اکثر بیماران بدحال مبتلا به سپسیس افزایش می یابد و به طور مستقل با ایجاد اختلال عملکرد اندام از جمله سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS) و مرگ مرتبط است.

در مطالعات مشاهده‌ای، دریافت استامینوفن با بهبود بقا در بیماران بدحال مبتلا به سپسیس با افزایش هموگلوبین بدون سلول‌های پلاسما و در یک گروه بزرگ با بیماران بدحال، نیاز به جراحی مرتبط بود. استامینوفن همچنین در چندین کارآزمایی بالینی کوچک شامل بیماران مبتلا به سپسیس آزمایش شده است. در کارآزمایی فاز ۲a استامینوفن برای کاهش استرس اکسیداتیو در سپسیس،  ۴۰ بیمار مبتلا به سپسیس، که اختلال عملکرد اندام‌ها و هموگلوبین بدون سلول‌های پلاسما ۱۰ میلی‌گرم در دسی لیتر یا بالاتربود را مورد بررسی قرار داد، تجویز استامینوفن روده‌ای باعث کاهش بیومارکرهای پلاسما و بهبود پراکسیداسیون کلیه شد. عملکرد در مقایسه با دارونما در کارآزمایی فاز ۲a دیگری، استامینوفن عملکرد کلیه را در بیماران مبتلا به مالاریا فالسیپاروم شدید در مقایسه با گروه شاهد بهبود بخشید. با این حال، یک کارآزمایی تصادفی بزرگ از تجویز استامینوفن برای درمان تب در بیماران مشکوک به عفونت، فایده ای برای مرگ و میر را نشان نداد. روی هم رفته، این یافته ها نیاز به یک کارآزمایی بالینی بزرگتر فاز ۲b استامینوفن در سپسیس را تایید می کند.

برای رفع این نیاز، شبکه پیشگیری و درمان زودهنگام آسیب حاد ریه (PETAL) موسسه ملی قلب، ریه و خون (NHLBI) پلت فرم استامینوفن و آسکوربات در سپسیس: درمان هدفمند برای تقویت بهبودی (ASTER) را بر عهده گرفت.

این پلتفرم تصادفی، دوسوکور، فاز ۲b چند مرکزی، ۲ درمان دارویی مختلف (ویتامین C داخل وریدی یا استامینوفن داخل وریدی) را در مقابل یک دارونما رایج در بیماران مبتلا به سپسیس و اختلال عملکرد اندام تنفسی یا گردش خون مورد آزمایش قرار داد. فقط نتایج کارآزمایی استامینوفن ارائه شده است. بررسی گروه ویتامین C زودتر به پایان رسید و نتایج در جای دیگری ارائه خواهد شد. اولین هدف آزمایش این فرضیه بود که استامینوفن تعداد روزهای زنده بودن و بدون حمایت اندام را تا روز ۲۸ در میان بیماران بدحال مبتلا به سپسیس و اختلال عملکرد اندام تنفسی یا گردش خون افزایش می دهد. هدف دوم آزمایش اثر درمان افتراقی استامینوفن با ثبت سطح هموگلوبین بدون سلول برای تعیین میزان کاربرد سطح هموگلوبین بدون سلول پلاسما به عنوان روشی برای غنی‌سازی پیش‌بینی‌کننده در آزمایش‌های بالینی آینده استامینوفن بود.

کارآزمایی بالینی تصادفی دوسوکور فاز ۲b از اکتبر ۲۰۲۱ تا آوریل ۲۰۲۳ با پیگیری ۹۰ روزه انجام شد. بزرگسالان مبتلا به سپسیس و اختلال عملکرد اندام تنفسی یا گردش خون در بخش اورژانس یا بخش مراقبت های ویژه ۴۰ بیمارستان دانشگاهی ایالات متحده در عرض ۳۶ ساعت پس از ارائه ثبت نام شدند. بیماران به صورت تصادفی به ۱ گرم استامینوفن وریدی هر ۶ ساعت یا دارونما به مدت ۵ روز تقسیم شدند.

پیامد اصلی و اقدامات نقطه پایانی اولیه :روزهای زنده بودن و بدون حمایت ارگانها (تهویه مکانیکی، وازوپرسور، و درمان جایگزینی کلیه) تا روز ۲۸ بود. اصلاح اثر درمان برای استامینوفن با سطح هموگلوبین بدون سلول پلاسما بالاتر از ۱۰ میلی گرم بر دسی لیترقبل از تصادف ارزیابی شد.

نتایج : از ۴۴۷ بیمار ثبت نام شده (میانگین سن، ۶۴ سال، ۵۱ درصد زن، میانگین نمره ارزیابی نارسایی متوالی ارگان [SOFA]، ۵.۴)، ۲۲۷ نفر به گروه استامینوفن و ۲۲۰ نفربه گروه دارونما تقسیم شدند. استامینوفن بدون هیچ تفاوتی در آنزیم های کبدی، افت فشار خون یا تعادل مایعات بین گروه های درمانی بی خطر بود. روزهای زنده بودن و بدون حمایت ارگانها تا روز ۲۸ برای استامینوفن (۲۰.۲ روز؛ ۱۸.۸ تا ۲۱.۶) در مقابل دارونما (۱۹.۶ روز؛ ۱۸.۲ تا ۲۱.۰؛ تفاوت ۰.۶؛ ۱.۴ – تا ۲.۶) تفاوت معنی داری نداشت. در بین ۱۵ پیامد ثانویه، نمرات SOFA کل، تنفسی و انعقادی در روزهای ۲ تا ۴ در گروه استامینوفن به طور قابل توجهی پایین تر بود، همانطور که میزان ابتلا به سندرم دیسترس تنفسی حاد طی ۷ روز کمتر بود (۲.۲% در مقابل ۸.۵% استامینوفن در مقابل دارونما؛ تفاوت؛ ۶.۳-؛ ۱۰.۸- تا ۱.۸-). هیچ اثر متقابل معنی داری بین سطح هموگلوبین بدون سلول و استامینوفن وجود نداشت.

نتیجه‌گیری و ارتباط: استامینوفن داخل وریدی بی‌خطر بود، اما به طور قابل‌توجهی روزهای زنده بودن و بدون حمایت ارگان را در بیماران سپسیس بدحال بهبود نداد.

Lorraine B. Ware, MD; D. Clark Files, MD; Alpha Fowler, MD

JAMA. May 19, 2024. doi:10.1001/jama.2024.8772