Patrick Vermersch, M.D., Ph.D., Cristina Granziera, M.D., Ph.D
مسیر کاستیمولاتوری CD40-CD40L (CD154) شروع پاسخ های ایمنی درونی و انطباقی را تنظیم می کند. مشاهدات بالینی و پاتولوژیکی نشان داده اند که دخالت مسیر CD40-CD40L در مالتیپل اسکلروز و ارتباط آن با پیشرفت بیماری احتمالاً با تحمل ایمنی محیطی و عفونت ویروس اپشتاین بار ارتباط دارد که مشخص شده سبب بیان CD40L میشود. سطوح بیان CD40L بر روی سلول های T فعال در افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروز افزایش می یابد که به سطوح بالای CD40L محلول منجر میشود و با ناتوانی که طبق مقیاس وضعیت ناتوانی گسترده (EDSS) ارزیابی شده است، ارتباط وسیعی دارد. ارتباط های ژنتیکی بین پولی مورفیزم های تک نوکلئوتیدی بر روی CD40 و خطر مولتیپل اسکلروز شناسایی شده اند. تراوش یا انفیلتراسیون سلول های CD40L+T به عنوان هدایت گر پاسخ های التهابی میانجی شده توسط CD40 عمل می کند و منوسیت های CD40+، ماکروفاژها، سلول های B، سلول های اندوتلیال، و سلول های ایمنی ساکن – سیستم عصبی مرکزی را فعال می کند و ضایعات مالتیپل اسکلروز و پیشروی بیماری را تقویت می کند. این اثرات از مهار مسیر CD40-CD40L به عنوان یک راهکار درمانی بالقوه در مولتیپل اسکلروز حمایت می کند. یک آنتی بادی مونوکلونال anti-CD40L نسل اول در یک تحقیق فاز ۱ کوچک در افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروز مورد بررسی قرار گرفت. البته به دلیل وقایع ترومبوامبولیک که با آنتی بادی های نسل اول در اندیکاسیون های دیگر مانند نفریت لوپوس پرولیفراتیو و لوپوس اریتماتوز سیستمیک گزارش شده بودند، این تحقیق خیلی زود خاتمه یافت. فرکسالیماب یک آنتی بادی منوکلونال IgG1 انسانی anti-CD40L نسل دوم است که برای غلبه بر خطر وقایع ترومبوآمبولیک توسط Fc مهندسی و طراحی شده است. طراحی Fc می تواند فعالیت پلاکت که به وسیله تحریک FcyRIIa توسط کمپلکس های ایمنی آغاز میشود را از بین ببرد. فرکسالیماب CD40L را هدف قرار می دهد که روی انواع سلول ها از جمله سلول های T فعال شده بیان می شود. مهار پیوند CD40L به CD40 بیان شده روی سطح سلول های دارای آنتی ژن سبب تخریب مسیر سیگنال دهی CD40-CD40L می شود و می تواند مانع پاسخ ایمنی میانجی شده توسط سلول T شود. ما در اینجا کارایی و ایمنی نتایج فاز ۲ یک کارآزمایی کنترل شده – پلاسبو ، راندم، دو سر کور درباره فرکسالیماب در شرکت کنندگان مبتلا به عود بیماری مالتیپل اسکلروز را گزارش می دهیم.
مسیر کاستیمولاتوری CD40-CD40L پاسخ های ایمنی درونی و انطباقی را تنظیم می کند و در پاتوژنز مالتیپل اسکلروز تاثیر داشته است. فرکسالیماب یک آنتی بادی منوکلونال anti-CD40L نسل دوم است که برای درمان مالتیپل اسکلروز مورد ارزیابی قرار می گیرد.
روش ها: ما در این کارآزمایی فاز۲ تصادفی شده و دو سرکور شرکت کنندگان مبتلا به عود مولتیپل اسکلروز را به نسبت ۴:۴:۱:۱ به گروه افراد دریافت کننده ۱۲۰۰ میلی گرم فرکسالیماب که هر ۴ هفته یکبار به صورت وریدی تزریق می شد (با دُز لودینگ ۱۸۰۰ میلی گرم) ، یا گروه دریافت کننده ۳۰۰ میلی گرم فرکسالیماب که هر دو هفته یکبار به صورت زیرجلدی تزریق می شد ( با دُز لودینگ ۶۰۰ میلی گرم) یا دارونماهای متناسب با هر درمان فعال اختصاص دادیم. نقطه پایانی اولیه عبارت بود از تعداد ضایعات جدید TI-weightedتشدید شده با گادولینیوم که در ۱۲ هفته نسبت به ۸ هفته در MRI دیده شد. نقاط پایانی ثانویه شامل تعداد ضایعات جدید یا بزرگ شده T2-weighted در ۱۲ هفته نسبت به ۸ هفته و تعداد کل ضایعات T1-weighted تشدید شده با گادولینیم در ۱۲ هفته و ایمنی بود. بعد از ۱۲ هفته همه شرکت کنندگان توانستند فرکسالیماب بی نام را دریافت کنند.
نتایج: از ۱۶۶ شرکت کنده غربالگری شده، ۱۲۹ نفر به گروه کارآزمایی اختصاص داده شدند؛ ۱۲۵ نفر (۹۷٪) دوره دو سرکور ۱۲ هفته ای را کامل کردند. میانگین سنی شرکت کنندگان ۳۶.۶ سال بود، ۶۶٪ خانم بودند، و ۳۰٪ از بیماران ضایعات تشدید شده با گادولونیوم در خط مبنا را داشتند. میانگین تعداد تعدیل شده ضایعات T1-weighted تشدید شده با گادولونیوم در گروه دریافت کننده ۱۲۰۰ میلی گرم فرکسالیماب داخل وریدی معادل ۰.۲ (۰.۱ تا ۰.۴) و در گروه دریافت کننده ۳۰۰ میلی گرم فرکسالیماب زیرجلدی معادل ۰.۳ (۰.۱ تا ۰.۶) در مقایسه با گروه دارونما بود که ۱.۴(۰.۶ تا ۳.۰ ) بود. میزان نسبت ها در مقایسه با دارونما عبارت بودند از ۰.۱۱ (۰.۰۳ تا ۰.۳۸) در گروه ۱۲۰۰ میلی گرم و ۰.۲۱ (۰.۰۸ تا ۰.۵۶) در گروه ۳۰۰ میلیگرم. نتایج برای نقاط پایانی تصویربرداری ثانویه به طور کل هم جهت با نتایج آنالیز اولیه بودند. شایع ترین وقایع مضر عبارت بودند از بیماری کروناویروس ۲۰۱۹ و سردردها.
نتیجه گیری: در کارآزمایی فاز ۲ شامل شرکت کنندگان مبتلا به مالتیپل اسکلروز، مهار CD40L با فرکسالیماب در کل یک اثر مثبت به نفع کاهش بیشتر تعداد ضایعات T1-weighted تشدید شده با گادولونیوم در ۱۲ هفته در مقایسه با دارونما داشت. برای تعیین کارایی و ایمنی طولانی مدت داروی فرکسالیماب در افراد مبتلا به مالتیپل اسکلروز به کارآزمایی های بزرگتر و طولانی تری نیاز داریم.
N Engl J Med 2024; 390:589-600. February 15, 2024
