Sean Wharton, M.D., Thomas Blevins, M.D., Lisa Connery, M.D
چاقی یک بیماری مزمن، که بار قابل توجهی را بر بیماران، سیستم های مراقبت های بهداشتی و اقتصادی وارد می کند و حدود ۱ میلیارد نفر را در جهان تحت تاثیر قرار می دهد. در حال حاضر، دستورالعمل‌های بالینی، درمان با داروهای کنترل وزن را برای افراد چاق و افرادی که دارای اضافه وزن و شرایط مرتبط با وزن هستند توصیه می‌کند.
آگونیست های گیرنده پپتید-۱ شبه گلوکاگون (GLP-1) به طور فزاینده ای به عنوان جزئی از درمان چاقی استفاده می شوند. آگونیست های گیرنده GLP-1 از هورمون اینکرتین GLP-1 تقلید می کنند که با کاهش اشتها و به تاخیر انداختن تخلیه معده باعث کاهش وزن می شود و در نتیجه منجر به بهبود تعادل انرژی می شود. کارآزمایی‌های آگونیست‌های گیرنده GLP-1 تزریقی برای مدیریت وزن، اثربخشی طولانی‌مدت را نشان داده‌اند.
تنها دو آگونیست گیرنده GLP-1 برای مدیریت وزن تایید شده اند: لیراگلوتاید (۳.۰ میلی گرم یک بار در روز) و سماگلوتاید (۲.۴ میلی گرم یک بار در هفته) که هر دو پپتید در فرمولاسیون های تزریقی هستند. اگرچه این درمان ها موثر هستند، اما تزریق با موانعی برای جذب و پذیرش برای بیماران همراه بوده است. فرمول خوراکی سماگلوتید که از تقویت کننده جذب برای فعال کردن جذب در معده استفاده می کند، برای درمان دیابت نوع ۲ تایید شده است. این فرمول خوراکی یک بار در روز فقط زمانی موثر است که ۳۰ دقیقه قبل از صبحانه مصرف شود و دوز تایید شده (۱۴ میلی گرم) نسبت به دوز تایید شده سماگلوتید تزریقی برای کاهش وزن، تاثیر کمتری دارد. دوزهای بالاتر سماگلوتاید خوراکی (۲۵ و ۵۰ میلی گرم) برای درمان چاقی و دیابت نوع ۲ در دست گسترش است. نیاز به گزینه های درمانی خوراکی وجود دارد که استفاده از آنها آسان باشد و اثربخشی کاهش وزن مشابه با آگونیست های گیرنده GLP-1 تزریقی تایید شده و موجود فعلی، داشته باشد.
Orforglipron یک آگونیست غیر پپتیدی گیرنده GLP-1 خوراکی یک بار در روز است که برای مدیریت وزن و درمان دیابت نوع ۲ در حال گسترش است. Orforglipron یک آگونیست نسبی قوی گیرنده GLP-1 است که تأثیر بیشتری بر سیگنال دهی AMP حلقوی (cAMP) نسبت به بکارگیری β-آرستین دارد – یک پروفایل دارویی که ممکن است حساسیت زدایی گیرنده کمتری نسبت به آگونیست های کامل گیرنده GLP-1 ارائه دهد. مشخصات فارماکوکینتیک orforglipron، با نیمه عمر ۲۹ تا ۴۹ ساعت، از تجویز خوراکی یک بار در روز پشتیبانی می کند. در این کارآزمایی، ما کارآیی و ایمنی اورفورگلیپرون را در بزرگسالان مبتلا به چاقی، یا دارای اضافه وزن به علاوه حداقل یک بیماری مرتبط با وزن و بدون دیابت ارزیابی کردیم.
چاقی یک عامل خطر عمده برای بسیاری از علل اصلی بیماری و مرگ در سراسر جهان است. اطلاعات در مورد اثربخشی و ایمنی آگونیست گیرنده پپتید-۱ شبه گلوکاگون غیر پپتیدی (GLP-1) یا فورگلیپرون به عنوان یک درمان خوراکی یک بار در روز برای کاهش وزن در بزرگسالان مبتلا به چاقی مورد نیاز است.
در این مرحله ۲، کارآزمایی تصادفی دوسوکور، ما بزرگسالان مبتلا به چاقی، یا دارای اضافه وزن به اضافه حداقل یک بیماری مرتبط با وزن و بدون دیابت را ثبت نام کردیم. شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی برای دریافت orforglipron در یکی از چهار دوز (۱۲، ۲۴، ۳۶، یا ۴۵ میلی‌گرم) یا دارونما یک بار در روز به مدت ۳۶ هفته، تعیین شدند. درصد تغییر وزن بدن نسبت به سطح پایه در هفته ۲۶ (نقطه پایانی اولیه) و در هفته ۳۶ (نقطه پایانی ثانویه) ارزیابی شد.
نتایج: در مجموع ۲۷۲ شرکت کننده به صورت تصادفی انتخاب شدند. در ابتدا، میانگین وزن بدن ۱۰۸.۷ کیلوگرم و میانگین شاخص توده بدن (وزن بر حسب کیلوگرم تقسیم بر مجذور قد بر حسب متر) ۳۷.۹ بود. در هفته ۲۶، میانگین تغییر وزن بدن از پایه ۸.۶- تا ۱۲.۶- درصد در گروه‌های دوز Orforglipron و در گروه دارونما ۲.۰- درصد بود. در هفته ۳۶، میانگین تغییر از ۹.۴٪- تا ۱۴.۷٪- با orforglipron و ۲.۳٪- با دارونما بود. کاهش وزن حداقل ۱۰% تا هفته ۳۶ در ۴۶ تا ۷۵ درصد از شرکت کنندگانی که orforglipron دریافت کردند، در مقایسه با ۹% که دارونما دریافت کردند، رخ داد. استفاده از orforglipron منجر به بهبود در تمام اقدامات از پیش تعیین شده مرتبط با وزن و متابولیک قلبی شد. شایع ترین عوارض جانبی گزارش شده با Orforglipron ، عوارض گوارشی بود که خفیف تا متوسط بود، عمدتاً در طول افزایش دوز رخ داد و در ۱۰ تا ۱۷ درصد از شرکت کنندگان در گروه های دوز منجر به قطع Orforglipron شد. مشخصات ایمنی Orforglipron با کلاس آگونیست گیرنده GLP-1 مطابقت داشت.
نتیجه گیری: Orforglipron خوراکی روزانه، یک آگونیست غیرپپتیدی گیرنده GLP-1، با کاهش وزن همراه بود. عوارض جانبی گزارش شده با Orforglipron مشابه موارد با آگونیست های گیرنده GLP-1 تزریقی بود.
تغییر در وزن بدن با Orforglipron روزانه خوراکی در مقابل دارونما.
درصد تغییر (پانل A) و تغییر مطلق (پانل B) از سطح پایه در وزن بدن در هفته در تخمین اثربخشی نشان داده شده است. میانگین حداقل مربع، ارائه شده است و نوارهای ???? ، خطاهای استاندارد را نشان می دهد. درصد شرکت‌کنندگانی که تا هفته ۲۶ (پانل C) و تا هفته ۳۶ (پانل D) حداقل ۵٪، حداقل ۱۰٪ و حداقل ۱۵٪ کاهش وزن داشتند نیز نشان داده شده است. نتایج بر اساس قاعده روبین، با ترکیب درصد شرکت‌کنندگانی که در مجموعه داده‌های منتسب به هدف دست یافتند، محاسبه شد. برای گروه‌های دوز ۳۶ و ۴۵ میلی‌گرم، داده‌ها در گروه‌های فرعی برای هر دوز ادغام شدند.
NEJM.org. June 23, 2023. DOI: 10.1056/NEJMoa2302392
