مترجم: پروین امامی – پرستار
کلانژیت صفراوی اولیه یک بیماری کبدی کلستاتیک مزمن و نادر با شیوع روزافزون در سرتاسردنیا است که غالباً در خانم های سنین۴۰ سال و مسن تر رخ می دهد. این بیماری به وسیله تخریب مجاری صفراوی داخل لوبولار مشخص می شود که به کلاستازیس و فیبروز کبدی منجر می شود.
اگر بیماری درمان نشود می تواند به سمت سیروز، نیاز به پیوند کبد و مرگ زودهنگام پیشروی کند. خطر بالاتر این پیامدهای مضر با افزایش سطوح الکالین فسفاتاز و بیلی روبین و افزایش سطوحی که به عنوان شاخص پیش آگهی پیشروی بیماری بکار برده می شوند، ارتباط دارد.
داروی اورسودوکسی کولیک اسید، یک اسید صفراوی هیدروفیلیک ثالثیه درمان ردیف اول تایید شده برای بیماران مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه می باشد. بالغ بر ۴۰٪ از بیماران یک پاسخ ناکافی به این درمان می دهند و ۳ تا ۵٪ از بیماران وقایع مضر غیرقابل قبول دارند. اسید اوبتیکولیک، یک آگونیست انتخابی گیرنده فارنسوئید X، تنها درمان ردیف دوم تایید شده است؛ البته کمتر از ۵۰٪ از بیماران یک پاسخ بیوشیمیایی دارند و خارش ممکن است تشدید شود. اگرچه درمان بی نام با فیبرات ها به عنوان درمان ردیف دوم احتمال بهبود پاسخ بیوشیمیایی و کاهش خارش در بیماران مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه را نشان داده است، اما یک درمان ایمن و موثر طولانی مدت هنوز قطعی نشده است. الافیبرانور یک آگونیست گیرنده α و δ فعال شده توسط پرولیفراتور پروکسیزوم دوگانه (PPAR) است که اثرات سمی اسید صفراوی و التهاب را از طریق تعدیل جریان رو به پایین اهداف گیرنده هسته PPAR-α و PPAR-δ کاهش می دهد. درمان با الافیبرانور در یک کارآزمایی فاز ۲ و ۱۲ هفته ای شامل بیماران مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه به طور قابل توجه نشانگرهای زیستی یا بیومارکرهای فعالیت بیماری را کاهش داد و هیچ مشکل ایمنی شناسایی نشد. در این جا نتایج ناشی از ELATIVE، یک کارآزمایی فاز ۳ ارزیابی کننده کارآیی و ایمنی داروی الافیبرانور در بیماران مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه ارائه می شود.
تاریخچه: کلانژیت صفراوی اولیه یک بیماری کبدی کلاستاتیک مزمن و نادر است که به وسیله تخریب مجاری صفراوی داخل لوله ای مشخص می شود و به کلاستازیس و فیبروز کبدی منجر می شود. اگرچه الافیبرانور یک اگونیست گیرنده α و δ فعال شده توسط پرولیفراتور پروکسیزوم دوگانه (PPAR) است، اما ممکن است مزایای آن به عنوان درمان کلانژیت صفراوی اولیه ناشناخته باشد.
روش ها: ما در این کارآزمایی دارونما- کنترل شده، دوسر کور، فاز ۳ و چند ملیتی بیماران مبتلا به کلانژیت صفراوی اولیه که یک پاسخ ناکافی به دارو داشتند یا عوارض جانبی غیرقابل قبول به داروی اسید اورسودوکسی کولیک نشان دادند را به طور تصادفی (در یک نسبت ۲:۱) به گروه دریافت کننده الافیبرانور یکبار در روز در دوز ۸۰ میلی گرم یا به گروه دارونما اختصاص دادیم. نقطه پایانی اولیه عبارت بود از یک پاسخ بیوشیمیایی در هفته ۵۲ (به صورت یک سطح آلکالین فسفاتاز <۱.۶۷ برابر حد بالاتر از محدوده طبیعی با کاهش ≥ ۱۵٪ از خط مبنا و سطوح بیلی روبین توتال طبیعی تعریف می شود). نقاط پایانی ثانویه مهم عبارت بودند از طبیعی شدن سطح آلکالین فسفاتاز در هفته ۵۲ و تغییر در شدت خارش نسبت به خط مبنا تا هفته ۵۲ وتا هفته ۲۴ که بر اساس مقیاس رتبه بندی عددی بدترین خارش (WI-NSR؛ محدوده امتیازات از صفر [عدم خارش] تا ۱۰ [بدترین خارش قابل تصور]) اندازه گیری شد.
نتایج: در کل ۱۶۱ بیمار تحت راندم سازی قرار گرفتند. یک پاسخ بیوشیمیایی (نقطه پایانی اولیه) در ۵۱٪ از بیمارانی (۵۵ تا ۱۰۸) که داروی الافیبرانور دریافت کردند و ۴٪ (۲ تا ۵۳) از بیمارانی که پلاسبو یا دارونما دریافت کردند با یک تفاوت ۴۷ نقطه صدک (۳۵ تا ۵۷) مشاهده شد. سطح آلکالین فسفاتاز در ۱۵٪ از بیماران در گروه الافیبرانور طبیعی بود ولی در هیچ کدام از بیماران در گروه دارونما یا پلاسبو در هفته ۵۲ طبیعی نشد (۱۵ نقطه صدک؛ ۶ تا ۲۳). تغییر میانگین کمترین مربع ها (least squares) در بین بیمارانی که خارش متوسط تا شدید داشتند (۴۴ بیمار در گروه الافیبرانور و ۲۲ بیمار در گروه پلاسبو یا دارونما) تا هفته ۵۲ بر اساس مقیاس WI-NRS به طور قابل توجه بین گروه تغییر نکرد (۱.۹۳- در برابر ۱.۱۵-؛ تفاوت ، ۰.۷۸- ؛ ۱.۹۹- تا ۰.۴۲). وقایع مضری که غالباً با الافیرانور نسبت به پلاسبو رخ داده اند شامل درد شکم، اسهال، تهوع، و استفراغ می باشند.
نتیجه گیری: درمان با داروی الافیبرانور نسبت به پلاسبو به بهبود بسیار قابل توجه در نشانگرهای بیوشیمیایی مربوط به کلاستاز منجر شد.
Kris V. Kowdley, M.D., Christopher L. Bowlus, M.D., Cynthia Levy, M.D
N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2306185. November 13, 2023
