مترجم: دکتر الهام خاقانی – پزشک عمومی
نارکولپسی یک اختلال نادر، مزمن و بی خوابی زیاد سیستم عصبی مرکزی است که با خواب‌آلودگی بیش از حد در روز مشخص می‌شود که می‌تواند با کاتاپلکسی، توهمات هیپناگوژیک یا هیپنوپومپیک، فلج خواب و اختلال در خواب شبانه همراه باشد. دو نوع عمده از نارکولپسی وجود دارد: نارکولپسی نوع ۱ و نارکولپسی نوع ۲.
اولی با علائم کاتاپلکسی و از دست دادن نورون های تولید کننده اورکسین در هیپوتالاموس جانبی مشخص می شود. سطوح اورکسین پایین تا کم در مایع مغزی نخاعی از تشخیص نارکولپسی نوع ۱ پشتیبانی می کند. اگرچه برای برخی از بیمارانی که تشخیص نارکولپسی نوع ۲ را دریافت کرده اند، از دست دادن نسبی نورون های اورکسین گزارش شده است، سطوح اورکسین مایع مغزی نخاعی در محدوده طبیعی است. و پاتوفیزیولوژی نارکولپسی نوع ۲ باید روشن شود. اورکسین ها از طریق دو گیرنده جفت شده با پروتئین G، گیرنده اورکسین ۱ (OX1R) و گیرنده اورکسین ۲ (OX2R) عمل می کنند که هر دو به طور گسترده در مغز توزیع شده اند. این گیرنده ها در طیف وسیعی از فرآیندهای فیزیولوژیکی، از جمله تنظیم خواب و بیداری، هموستاز انرژی، عملکردهای غدد درون ریز و فرآیندهای پاداش نقش دارند، با OX2R نقش مهمی در حفظ بیداری و شروع خواب با حرکات سریع چشم ایفا می کند.
درمان‌های موجود در حال حاضر برای نارکولپسی شامل داروهای تقویت‌کننده بیداری (مودافینیل، آرمودافینیل، سوریامفتول، متیل فنیدات و آمفتامین‌ها)، داروهایی است که عمدتاً ناقل‌های دوپامین یا نوراپی نفرین یا هر دو را برای خواب‌آلودگی بیش از حد در طول روز و مهارکننده های بازجذبی سرتونرژیک و آدرنرژیک برای کاتاپلکسی را هدف قرار می‌دهن. Pitolisant که گیرنده های H3 هیستامین را هدف قرار می دهد و γ-هیدروکسی بوتیریک اسید (نمک های oxybate) که گیرنده های GABAB را هدف قرار می دهد نیز برای کاتاپلکسی و خواب آلودگی بیش از حد در روز استفاده می شود. این عوامل تنها باعث کاهش جزئی علائم می شوند.
استفاده بالقوه در نارکولپسی از آگونیست‌هایی که برای OX2R انتخابی هستند توسط شواهد بالینی و بالینی با آگونیست OX2R داخل وریدی danavorextonا، (TAK-925) پشتیبانی می‌شود. تجویز danavorexton بیداری را در موش‌های نوع وحشی افزایش داد، اما در موش‌های حذفی OX2R افزایش نداد و قسمت‌های شبه کاتاپلکسی را در مدل‌های موش نارکولپسی حذف کرد. در مطالعات بالینی کوتاه مدت، انفوزیون داخل وریدی ۹ ساعته دانوورکستون بیداری را در افراد سالم محروم از خواب و در بیماران مبتلا به نارکولپسی نوع ۱ یا نارکولپسی نوع ۲ افزایش داد. ما کارایی و ایمنی TAK-994 آگونیست OX2R که از سد خونی مغزی عبور می کند، برای درمان نارکولپسی نوع ۱ در فاز ۲، کارآزمایی با دوز یاب، تصادفی، کنترل شده با دارونما و کارآزمایی تقویتی آزمایش کردیم.
زمینه: نارکولپسی نوع ۱ به دلیل از دست دادن شدید یا کمبود نوروپپتیدهای اورکسین مغز ایجاد می شود.
مواد و روش ها: ما یک کارآزمایی فاز ۲، تصادفی شده و کنترل شده با دارونما را از TAK-994، یک آگونیست انتخابی گیرنده اورکسین ۲ خوراکی، در بیماران مبتلا به نارکولپسی نوع ۱ انجام دادیم. بیماران مبتلا به نارکولپسی نوع ۱ تایید شده بر اساس معیارهای بالینی به طور تصادفی برای دریافت TAK-994 خوراکی روزانه (۳۰ میلی گرم، ۹۰ میلی گرم یا ۱۸۰ میلی گرم) یا دارونما دو بار در روز انتخاب شدند. نقطه پایانی اولیه، میانگین تغییر از پایه تا هفته ۸ در متوسط تاخیر خواب (زمان لازم برای به خواب رفتن) در تست حفظ بیداری (محدوده، ۰ تا ۴۰ دقیقه؛ توانایی طبیعی بیدار ماندن، ≥۲۰ دقیقه) بود. نقاط پایانی ثانویه شامل تغییر در نمره مقیاس خواب آلودگی اپوورث (ESS) (محدوده ۰ تا ۲۴، با نمرات بالاتر نشان دهنده خواب آلودگی بیشتر در طول روز؛ نرمال، <10) و میزان کاتاپلکسی هفتگی بود.
نتایج: از ۷۳ بیمار، ۱۷ نفر TAK-994 را با دوز ۳۰ میلی گرم دو بار در روز، ۲۰ نفر ۹۰ میلی گرم دو بار در روز، ۱۹ نفر ۱۸۰ میلی گرم دو بار در روز و ۱۷ نفر دارونما دریافت کردند. کارآزمایی فاز ۲ و کارآزمایی تکمیلی به دلیل عوارض جانبی کبدی، زودتر خاتمه یافتند. داده های نقطه پایانی اولیه برای ۴۱ بیمار (۵۶٪) در دسترس بود. دلیل اصلی از دست رفتن داده ها، خاتمه زودهنگام آزمایشی بود. میانگین حداقل مربعات تغییرات به هفته ۸ در میانگین تاخیر خواب در MWT در گروه ۳۰ میلی گرم ۲۳.۹ دقیقه، در گروه ۹۰ میلی گرم ۲۷.۴ دقیقه، در گروه ۱۸۰ میلی گرم ۳۲.۶ دقیقه و در دارونما ۲.۵- دقیقه بود. گروه (تفاوت در مقایسه با دارونما، ۲۶.۴ دقیقه در گروه ۳۰ میلی گرم، ۲۹.۹ دقیقه در گروه ۹۰ میلی گرم، و ۳۵.۰ دقیقه در گروه ۱۸۰ میلی گرم). میانگین تغییرات حداقل مربعات به هفته ۸ در نمره ESS در گروه ۳۰ میلی گرم ۱۲.۲-، در گروه ۹۰ میلی گرم ۱۳.۵-، در گروه ۱۸۰ میلی گرم ۱۵.۱- و در گروه دارونما ۲.۱- بود (تفاوت در مقابل دارونما، ۱۰.۱- در گروه ۳۰ میلی گرم، ۱۱.۴- در گروه ۹۰ میلی گرم، و ۱۳.۰- در گروه ۱۸۰ میلی گرم). بروز هفتگی کاتاپلکسی در هفته ۸ در گروه ۳۰ میلی گرم ۰.۲۷، در گروه ۹۰ میلی گرم ۱.۱۴، در گروه ۱۸۰ میلی گرم ۰.۸۸ و در گروه دارونما ۵.۸۳ بود (نسبت به دارونما، ۰.۰۵ در گروه ۳۰ میلی گرم، ۰.۲۰ در گروه ۹۰ میلی گرم، و ۰.۱۵ در گروه ۱۸۰ میلی گرم). در مجموع ۴۴ نفر از ۵۶ بیمار (۷۹٪) که TAK-994 را دریافت کرده بودند، عوارض جانبی داشتند که بیشتر آنها فوریت یا تکرر ادرار بود. افزایش بالینی مهم در سطح آنزیم های کبدی در ۵ بیمار و آسیب کبدی ناشی از دارو با معیارهای قانون Hy’s در ۳ بیمار رخ داد.
نتیجه گیری: در یک کارآزمایی فاز ۲ که شامل بیماران مبتلا به نارکولپسی نوع ۱ بود، یک آگونیست گیرنده اورکسین ۲ منجر به بهبود بیشتر در معیارهای خواب آلودگی و کاتاپلکسی نسبت به دارونما در طی یک دوره ۸ هفته ای شد، اما با اثرات سمی کبدی همراه بود.
Yves Dauvilliers, M.D., Emmanuel Mignot, M.D., Rafael del Río Villegas, M.D
N Engl J Med 2023; 389:309-321. July 27, 2023
