Karim Fizazi, M.D., Ph.D., Josep M. Piulats, M.D., Ph.D., M. Neil Reaume, M.D
با وجود تاییدیه های اخیر برای درمان سرطان پروستات حساس به ارکیدکتومی، شکل متاستاتیک این بیماری، کشنده باقی مانده است. مهار پلی (ADP-ribose) پلیمراز (PARP) منجر به تشکیل شکستگی‌های DNA دو رشته‌ای می‌شود که قابل ترمیم دقیق نیستند و برای سلول‌های تومور با نقص‌های ترمیم DNA، کشنده هستند.
یافته‌ای که در چندین آزمایش بالینی فاز ۳ تأیید شده است، مزایای مهارکننده‌های PARP در بیماران بالغ مبتلا به سرطان تخمدان، سینه، پانکراس یا پروستات با تغییرات مضر یا مشکوک به تغییرات BRCA1 یا BRCA2 را نشان می دهد. مهارکننده‌های PARP در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به ارکیدکتومی مرتبط با تغییرات در ژن‌های کدکننده پاسخ آسیب DNA، اثربخشی بالینی نشان داده‌اند و بیشترین اثربخشی در بیماران مبتلا به تغییرات BRCA مشاهده شده است. در مطالعه فاز ۲ TRITON2، مهارکننده PARP روکاپاریب، سطح بالایی از فعالیت را در سرطان پروستات متاستاتیک و مقاوم به ارکیدکتومی مرتبط با تغییر مضر BRCA در بیمارانی که درمان قبلی با مهارکننده مسیر گیرنده آندروژن نسل دوم (ARPI) و شیمی درمانی مبتنی بر تاکسان دریافت کرده بودند را نشان داد.
ما کارآزمایی فاز ۳ TRITON3، کنترل‌شده، تصادفی‌سازی شده را که شامل مردان مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک و مقاوم به اختگی در مراحل اولیه درمان بود، انجام دادیم تا داده‌های مطالعه TRITON2 را تأیید کنیم و گسترش دهیم. جمعیت TRITON3 شامل بیمارانی بود که تغییراتی در BRCA یا ATM (ژن کدکننده ATM سرین-ترئونین کیناز) داشتند که قبلاً شیمی درمانی را برای بیماری متاستاتیک و مقاوم به ارکیدکتومی دریافت نکرده بودند. برای انعکاس عملکرد بالینی و دستورالعمل‌های موجود، بیماران را به‌طور تصادفی برای دریافت روکاپاریب یا دوستاکسل انتخابی پزشک یا ARPI نسل دوم (ابیراترون استات یا انزالوتامید) قرار دادیم. در اینجا، نتایج اولیه کارآزمایی را گزارش می کنیم.
زمینه: در یک مطالعه فاز ۲، روکاپاریب، یک مهارکننده پلی (ADP-ribose) پلیمراز (PARP)، سطح بالایی از فعالیت را در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک و مقاوم به ارکیدکتومی همراه با تغییر مضر BRCA نشان داد. داده‌ها برای تأیید و گسترش یافته‌های مطالعه فاز ۲ مورد نیاز است.
مواد و روش ها: در این کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده، کنترل‌شده و فاز ۳، ما بیمارانی را وارد مطالعه کردیم که سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به ارکیدکتومی با تغییرات BRCA1، BRCA2 یا ATM داشتند و کسانی که پس از درمان با مهارکننده‌های مسیر گیرنده آندروژن نسل دوم (ARPI)، پیشرفت بیماری داشتند. ما به طور تصادفی بیماران را در نسبت ۲:۱ برای دریافت روکاپاریب خوراکی (۶۰۰ میلی گرم دو بار در روز) یا کنترل انتخابی پزشک (دوستاکسل یا ARPI نسل دوم [ابیراترون استات یا انزالوتامید]) اختصاص دادیم. بر اساس بررسی مستقل، پیامد اولیه، میانگین مدت بقای بدون پیشرفت مبتنی بر تصویربرداری بود.
نتایج: از ۴۸۵۵ بیمار که تحت پیش غربالگری یا غربالگری قرار گرفته بودند، ۲۷۰ نفر برای دریافت روکاپاریب و ۱۳۵ نفر برای دریافت داروی کنترل (جمعیت قصد درمان) تعیین شدند. در دو گروه، ۲۰۱ بیمار و ۱۰۱ بیمار به ترتیب دارای تغییر BRCA بودند. در ۶۲ ماه، طول مدت بقای بدون پیشرفت مبتنی بر تصویربرداری در گروه روکاپاریب، هر دو در زیر گروه BRCA (متوسط، به ترتیب ۱۱.۲ ماه و ۶.۴ ماه؛ نسبت خطر ۰.۵۰؛ ۰.۳۶ تا ۰.۶۹) و در گروه قصد درمان (میانگین، ۱۰.۲ ماه و ۶.۴ ماه، به ترتیب؛ نسبت خطر، ۰.۶۱؛ ۰.۴۷ تا ۰.۸۰) به طور قابل توجهی بیشتر از گروه کنترل بود. در یک تجزیه و تحلیل اکتشافی در زیر گروه ATM، میانگین مدت بقای بدون پیشرفت مبتنی بر تصویربرداری ۸.۱ ماه در گروه روکاپاریب و ۶.۸ ماه در گروه کنترل بود (نسبت خطر، ۰.۹۵؛ ۰.۵۹ تا ۱.۵۲). شایع ترین عوارض جانبی با روکاپاریب، خستگی و تهوع بود.
نتیجه گیری: مدت بقای بدون پیشرفت مبتنی بر تصویربرداری در بیمارانی که سرطان پروستات متاستاتیک و مقاوم به ارکیدکتومی با تغییر BRCA داشتند، با روکاپاریب به طور قابل‌توجهی طولانی‌تر از یک داروی کنترل بود.
N Engl J Med 2023; 388:719-732. February 23, 2023
