Aruna Das Pradhan, M.D., M.P.H., Robert J. Glynn, Sc.D., Jean-Charles Fruchart, Ph.D
اگر چه افزایش سطح تری گلیسیرید با افزایش خطر قلبی عروقی مرتبط است، اما اینکه کاهش این سطوح باعث کاهش بروز حوادث قلبی عروقی نیز می شود بحث برانگیز است. یک کارآزمایی اخیر که مکمل اسیدهای چرب با دوز بالا را ارزیابی کرد، علیرغم کاهش ۲۰ درصدی سطح تری گلیسیرید، هیچ کاهشی در بروز حوادث قلبی عروقی نشان نداد، در حالی که در یک کارآزمایی با icosapent اتیل، کاهش خطر مشاهده شده با تغییرات در سطوح تری گلیسیرید ارتباطی نداشت. به طور مشابه، کارآزمایی قبلی نیاسین و دو کارآزمایی قبلی فنوفیبرات هیچ کاهش قابل توجهی در خطر قلبی عروقی نشان نداد، اگرچه سطوح تری گلیسیرید به ترتیب ۲۶، ۲۹ و ۲۶ درصد کاهش یافت. با این حال، تجزیه و تحلیل‌های زیرگروهی قویاً پیشنهاد کرده‌اند که بیمارانی که سطح تری‌گلیسرید بالا و سطوح پایین لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) دارند، ممکن است از کاهش سطح تری گلیسیرید، مزایای بالینی قابل‌توجهی کسب کنند، به خصوص اگر همزمان دیابت نوع ۲ داشته باشند.
برای آزمایش مستقیم این فرضیه، ما یک کارآزمایی دوسوکور، تصادفی و کنترل‌شده با دارونما را برای ارزیابی پیامدهای قلبی عروقی در بیمارانی که پمافیبرات دریافت کردند، یک گیرنده تعدیل‌کننده فعال‌شده تکثیری پراکسی زوم قوی و انتخابی (PPARα) α انجام دادیم. این کارآزمایی شامل بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲، سطوح تری گلیسیرید بین ۲۰۰ تا ۴۹۹ میلی گرم در دسی لیتر (۲.۳ و ۵.۶ میلی مول در لیتر) و سطح کلسترول HDL 40 میلی گرم در دسی لیتر یا کمتر (≤۱.۰ میلی مول در لیتر) بود. مطالعات فاز ۲ نشان داده است که در مقایسه با آگونیست‌های PPARα مانند فنوفیبرات، پمافیبرات دارای اثرات کاهش تری گلیسیرید و افزایش کلسترول HDL با اثرات خارج از هدف کمتری است.
زمینه: سطوح بالای تری گلیسیرید با افزایش خطر قلبی عروقی مرتبط است، اما اینکه آیا کاهش این سطوح باعث کاهش بروز حوادث قلبی عروقی می شود نامشخص است. پمافیبرات، یک تعدیل کننده گیرنده α فعال شده با تکثیر پراکسی زوم انتخابی، سطح تری گلیسیرید را کاهش می دهد و سایر سطوح لیپید را بهبود می بخشد.
مواد و روش ها: در یک کارآزمایی چندملیتی، دوسوکور، تصادفی و کنترل شده، بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲، هیپرتری گلیسیریدمی خفیف تا متوسط (سطح تری گلیسیرید، ۲۰۰ تا ۴۹۹ میلی گرم در دسی لیتر) و سطوح کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) را برای۴۰ میلی گرم در دسی لیتر یا کمتر برای دریافت پمافیبرات (قرص ۰.۲ میلی گرم دو بار در روز) یا دارونمای مشابه انتخاب کردیم. بیماران واجد شرایط درمان کاهش دهنده چربی تحت دستورالعمل را دریافت می کردند یا نمی توانستند درمان با استاتین را بدون عوارض جانبی دریافت کنند و سطح کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL) 100 میلی گرم در دسی لیتر یا کمتر داشتند. نقطه پایانی اولیه اثربخشی ترکیبی از انفارکتوس میوکارد غیرکشنده، سکته مغزی ایسکمیک، عروق کرونر مجدد یا مرگ ناشی از علل قلبی عروقی بود.
نتایج: در بین ۱۰۴۹۷ بیمار (۶۶.۹ درصد با بیماری قلبی عروقی قبلی)، میانگین سطح پایه تری گلیسیرید ناشتا ۲۷۱ میلی گرم در دسی لیتر، سطح کلسترول HDL33 میلی گرم در دسی لیتر و سطح کلسترول LDL78 میلی گرم در دسی لیتر بود. میانگین پیگیری ۳.۴ سال بود. در مقایسه با دارونما، اثرات پمافیبرات بر سطوح لیپید در ۴ ماهگی ۲۶.۲- درصد برای تری گلیسیرید، ۲۵.۸- درصد برای کلسترول لیپوپروتئین با چگالی بسیار پایین (VLDL)، ۲۵.۶- درصد برای کلسترول باقیمانده (کلسترول غنی از تری گلیسرید منتقل شده لیپوپروتئین ها پس از لیپولیز و بازسازی لیپوپروتئین)، ۲۷.۶-% برای آپولیپوپروتئین C-III، و ۴.۸% برای آپولیپوپروتئین B است). یک رویداد نقطه پایانی اولیه در ۵۷۲ بیمار در گروه پمافیبرات و در ۵۶۰ نفر از بیماران گروه دارونما (نسبت خطر ۱.۰۳؛ ۰.۹۱ تا ۱.۱۵)، بدون هیچ تغییر اثر آشکار در هیچ زیرگروه از پیش تعیین شده رخ داد. بروز کلی عوارض جانبی جدی بین گروه ها تفاوت معنی داری نداشت، اما پمافیبرات با بروز بیشتر عوارض کلیوی و ترومبوآمبولی وریدی و بروز کمتر بیماری کبد چرب غیر الکلی همراه بود.
نتیجه گیری: در میان بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲، هیپرتری گلیسریدمی خفیف تا متوسط، و سطوح پایین کلسترول HDL و LDL، بروز حوادث قلبی عروقی در بین افرادی که پمافیبرات دریافت کردند کمتر از بیماران دریافت کننده دارونما نبود، اگرچه پمافیبرات تری گلیسیرید و کلسترول VLDL، سطح کلسترول باقیمانده و آپولیپوپروتئین C-III را کاهش داد.
N Engl J Med 2022; 387:1923-1934. November 24, 2022
