Zhaoyuan Wang, MD, PhD; Xiaoyong Man, MD, PhD
خانم ۱۸ ساله ای برای ارزیابی ناهنجاری های عود کننده پوست، ناخن و مخاط دهان به کلینیک پوست مراجعه کرد. در سابقه بیمار گزارش می شود که در سن ۴ سالگی، پلاک های سفید دهانی در او ایجاد شده که با نیستاتین خوراکی برطرف شد. تقریباً ۶ ماه بعد، پلاک های دهان عود کردند و ناخن های پای او ضخیم و زرد شد.
پلاک های قرمز روی هر دو پا و پایین ساق پا ظاهر شد. پس از ۳ ماه مصرف روزانه ایتراکونازول خوراکی، ناهنجاری های پوست، ناخن و مخاط دهان او به مدت تقریباً ۱ سال برطرف شد. در طول سال‌های بعد، او دوره‌های متناوب ۳ تا ۶ ماهه روزانه ایتراکونازول را برای ناهنجاری‌های عودکننده پوست، ناخن و مخاط دهان دریافت کرد که معمولاً طی ۶ تا ۱۲ ماه پس از قطع ایتراکونازول عود می‌کرد. آخرین دوز ایتراکونازول او تقریباً ۲ سال قبل از مراجعه بود. در معاینه فیزیکی، بیمار دارای پلاک‌های سفید، مرطوب و غیر چسبنده در مخاط دهان و شکاف‌های قرمز مرطوب در دو طرف دهان بود (شکل، پانل سمت چپ). همچنین ناخن‌های ضخیم و زرد شده و پلاک‌های اریتماتوز فلس‌دار روی ساق پا و پاهایش به صورت دو طرفه داشت (شکل، پانل سمت راست). نتایج شمارش کامل سلول‌های خونی و همچنین نتایج اندازه‌گیری سطوح سرمی IgG، IgA، IgM و IgE و تجزیه و تحلیل زیرمجموعه‌های سلول‌های T CD3، CD4 و CD8 نرمال بود. آماده‌سازی خراش‌های پوستی از اندام‌های تحتانی با هیدروکسید پتاسیم، عناصر قارچی را نشان داد. کشت قارچی خراش های پوست کاندیدا آلبیکنس نشان داد.
شکل. سمت چپ، پلاک های سفید در مخاط دهان و کیلیت زاویه ای. ناخن های راست، ضخیم، زرد شده و پلاک های اریتماتوز پوسته پوسته روی هر دو ساق پا و پا.
مرحله بعد چیست؟
الف- سفازولین خوراکی تجویز کنید
ب- کرم هیدروکورتیزون تجویز کنید
ج. ایتراکونازول خوراکی روزانه را مجدداً شروع کنید
د- تربینافین خوراکی تجویز کنید
تشخیص
کاندیدیازیس مزمن مخاطی پوستی (CMC)
قدم بعدی
ج. ایتراکونازول خوراکی روزانه را مجدداً شروع کنید
کلید تشخیص صحیح این است که عفونت های قارچی مکرر دهان، پوست و ناخن ها از ویژگی های CMC هستند. گزینه های A و B نادرست هستند زیرا آنتی بیوتیک ها و کرم های استروئیدی درمان کاندیدیازیس نیستند و ممکن است این وضعیت را بدتر کنند. اگرچه تربینافین (انتخاب D) یک داروی ضد قارچی است، این درمان خط اول برای CMC نیست.
بحث
کاندیدیاز مخاطی پوستی مزمن یک اختلال نقص ایمنی اولیه است که با عفونت های غیرتهاجمی مداوم یا مکرر پوست، ناخن ها، حفره دهان و مخاط تناسلی با گونه های کاندیدا، به طور معمول C albicans مشخص می شود.
تشخیص افتراقی CMC شامل سایر بیماریهای کمبود سلول T است که باعث کاندیدیازیس مزمن مانند HIV، نقص ایمنی ترکیبی شدید، کمبود CARD9 (پروتئین حاوی دامنه جذب کاسپاز ۹)، کمبود CD25 و سندرم هیپرایمونوگلوبولین E می‌شود. برخلاف CMC، این بیماریها معمولاً با عفونت‌های مهاجم کاندیدا مرتبط هستند.
بیش از نیمی از موارد CMC به دلیل انواع مبدل سیگنال و ژن فعال کننده رونویسی (STAT1) می باشد. تقریباً ۱۰۵ نوع افزایش عملکرد STAT1 (GOF) در بیماران در سراسر جهان گزارش شده است.به طور معمول علائم و نشانه های CMC بطورمتوسط در سن ۱ سالگی ظاهر می شوند و در معرض خطر ابتلا به عفونت های ویروسی، باکتریایی و قارچی هستند. آنها اغلب به دلیل تیروئیدیت خودایمنی کم کاری تیروئید دارند و ممکن است به سایر بیماریهای خودایمنی مانند دیابت نوع ۱، سیتوپنی خودایمنی و لوپوس اریتماتوز سیستمیک مبتلا شوند. بیماران مبتلا به انواع STAT1 GOF در معرض افزایش خطر آنوریسم مغزی و کارسینوم سلول سنگفرشی پوست و مری هستند.
CMC همچنین در بیماران مبتلا به پلی اندوکرینوپاتی خودایمنی کاندیدیازیس دیستروفی اکتودرمی (APECED) شایع است که به طور کلاسیک با سه گانه CMC، هیپوپاراتیروئیدیسم و نارسایی آدرنال تظاهر می کند. APECED از یک گونه در ژن تنظیم کننده خود ایمنی (AIRE) حاصل می شود که ۱۰۶ نوع منحصر به فرد آن شناسایی شده است.در بررسی ۹۳۸ بیمار مبتلا به APECED شروع CMC را در سن متوسط ۴ سال گزارش کرد. CMC همچنین ممکن است توسط انواع ژن‌های IL-17RA، IL17RC، IL-17F و ACT1 ایجاد شود که منجر به عملکرد ناقص سلول‌های T تولیدکننده IL17 می‌شود.
تشخیص CMC را می توان بر اساس ناهنجاری های عود کننده مشخصه پوست، ناخن و مخاط و با شناسایی گونه های کاندیدا در کشت قارچی خراش های پوست یا بیوپسی پوست انجام داد. آزمایش قطعی آزمایشگاهی برای تشخیص CMC آنالیز ژنتیکی سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی برای شناسایی یک نوع بیماری‌زا است.
درمان ضد قارچی با یک داروی آزول خوراکی، مانند فلوکونازول یا ایتراکونازول، معمولاً منجر به رفع ناهنجاری‌های پوست، ناخن و مخاط دهان در بیماران مبتلا به CMC می‌شود، اگرچه پاسخ بالینی ممکن است در صورت درگیری گسترده پوست و ناخن به تأخیر بیفتد. درمان ضد قارچی سرکوبگر مزمن می تواند از عود جلوگیری کند. با این حال، مقاومت دارویی اغلب در طول درمان طولانی مدت ایجاد می شود. مقاومت دارویی قارچی، که ممکن است با دوره های متناوب درمان با آزول کمتر رایج باشد، ممکن است با افزایش دوز آزول یا استفاده از یک داروی مختلف آزول (مانند وریکونازول یا پوزاکونازول) درمان شود.
برای بیماران مبتلا به انواع STAT1 GOF که دارای بیماری های خودایمنی یا خود التهابی شدید هستند، افزودن یک مهارکننده ژانوس کیناز، مانند توفاسیتینیب یا روکسولیتینیب، منجر به رفع CMC شده است. آسیکلوویر معمولاً برای پیشگیری از عفونت‌های ویروس هرپس تجویز می‌شود، زیرا خطر ابتلا به عفونت‌های ویروسی در هنگام مصرف مهارکننده‌های ژانوس کیناز افزایش می‌یابد.
پیوند سلول های بنیادی خونساز برای بیماران مبتلا به CMC شدید انجام شده است. با این حال، این بیماران در معرض خطر بالای مرگ و میر ناشی از پیوند هستند. مطالعه ای بر روی ۱۵ بیمار مبتلا به CMC به دلیل انواع STAT1 GOF که تحت پیوند سلول های بنیادی خونساز قرار گرفتند، نشان داد که بقای کلی تنها ۴۰٪ بیش از ۱ سال پس از پیوند می باشد.
پیامد بیمار
توالی یابی کل اگزوم یک نوع ژن STAT1 هتروزیگوت GOF را شناسایی کرد که تشخیص CMC را تایید کرد. بیمار ایتراکونازول خوراکی (۴۰۰ میلی گرم در روز) را مجدداً شروع کرد و ضایعات مخاطی پوست و ناهنجاری های ناخن او طی ۴ هفته بهبود یافت و در عرض ۳ ماه برطرف شد. ایتراکونازول پس از ۳ ماه درمان به ۲۰۰mg در روز کاهش یافت. در آخرین ویزیت در کلینیک ۳ ماه بعد، بیمار هیچ تظاهرات بالینی عود کننده ای از CMC با ایتراکونازول (۲۰۰mg در روز) نداشت.
JAMA. August 18, 2022. doi:10.1001/jama.2022.14460
