علت مبهم هیپوکسمی

Diep Edwards, MD. Allan C. Gelber, MD. Rachel Sennett, MD

خانمی ۵۴ ساله بدون سابقه بیماری با تنگی نفس پیشرونده و هیپوکسمی در بیمارستان بستری شد. شش ماه قبل از بستری، بیمار ابتدا با آرترالژی، سفتی صبحگاهی و خستگی به پزشک مراجعه کرد. در ابتدا، درد و سفتی مفاصل انگشتان دست و پا را تحت تاثیر قرار داد و در طول روز ادامه داشت. در طول ماه بعد، مچ دست و زانوهای او به طور مضاعفی درگیر شدند و در فعالیت‌های روزمره زندگی با مشکل مواجه شدند. در آن زمان، او هیچ خشکی چشم، خشکی دهان، تورم مفاصل، بثورات، علائم تنفسی یا ضعف عضلانی را گزارش نکرد. او سابقه مصرف سیگار و مواجهه با آن را نداشت و در منزل ۲ سگ را به مدت طولانی نگه داری میکرد. اگرچه اصالتاً ژاپنی بود، اما هیچ سفر خارجی اخیر، نیش حشرات، یا تماس با بیماری نداشت. بیمار به متخصص روماتولوژی ارجاع داده شد. آزمایش‌های سرولوژیک برای آنتی‌بادی ضد هسته‌ای، فاکتور روماتوئید، پپتید سیترولینه حلقوی و اتوآنتی‌بادی سیتوپلاسمی ضد نوتروفیل منفی بود. سطوح C3 و C4 نیز در محدوده طبیعی بود. سرعت رسوب گلبول قرمز ۶ میلی‌متر در ساعت، نرمال بود. در حالی که سرعت رسوب پروتئین واکنش‌گر Cا ۱۳ میلی‌گرم در لیتر، بالا بود. معاینه اولیه او از نظر حساسیت به لمس مفاصل بین فالانژیال پروگزیمال به صورت دوطرفه و همچنین حساسیت زانوی راست و لگن چپ قابل توجه بود. ریه ها بدون علائم و هیچ راش یا تورم مفصلی مشاهده نشد. درمان او با پردنیزون خوراکی ۱۵ میلی گرم در روز شروع شد و به دنبال آن هر هفته ۲.۵ میلی گرم کاهش یافت و درد مفاصل او بهبود یافت.

مدت کوتاهی پس از کاهش پردنیزولون، بیمار دچار حالت فشار در قفسه سینه و تنگی نفس و همچنین تب و لرز شد. پزشک مراقبت های اولیه او خاطرنشان کرد که اشباع اکسیژن او در هنگام بالا رفتن از پله ها ۸۱% بود و تا پایان ماه، او به ۲ لیتر اکسیژن مکمل در حالت استراحت و ۶ لیتر با فعالیت خفیف نیاز داشت. قابل ذکر است که او در این مدت آرترالژی نداشت.

ارزیابی علت هیپوکسمی او آغاز شد. توموگرافی کامپیوتری قفسه سینه، تیرگی‌های شیشه‌ای تیره‌ای ضعیف و منتشر و mosaicism ظریف در پارانشیم ریه را نشان داد (شکل ۱). تست‌های عملکرد ریوی ظرفیت انتشار کم مونوکسید کربن، بدون نقص تهویه انسدادی یا محدودکننده نشان داد. کاتتریزاسیون راست قلب فشار خون ریوی خفیف را با فشار متوسط شریان ریوی ۲۷ میلی‌متر جیوه نشان داد. بررسی‌های آزمایشگاهی تعداد گلبول‌های سفید خون ۳۶۰۰ سلول در میلی‌متر مکعب (نوتروفیل‌ها ۶۷%، لنفوسیت‌ها ۱۷%، مونوسیت‌ها ۱۳%، ائوزینوفیل‌ها ۲%، بازوفیل‌ها ۱%)، هموگلوبین ۱۳.۵ گرم در دسی‌لیتر، تعداد پلاکت‌ها ۱۴۲۰۰۰ میلی‌گرم در میلی‌متر، کراتین ۱۴۲۰۰۰ میلی‌گرم در میلی‌متر را نشان داد. آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) 102 U/L، پروتئین ۶.۶ گرم در دسی لیتر و آلبومین ۴.۱ گرم در دسی لیتر. اسمیر خون محیطی لکوپنی خفیف با جمعیت سلولی مختلط بدون آتیپی سیتولوژیک آشکار یا بلاست‌های در گردش را نشان داد. او با یک بیماری بینابینی ریه (ILD) با علت نامشخص تشخیص داده شد و پردنیزون ۶۰ میلی گرم روزانه را شروع کرد. پس از ۱ ماه بدون بهبود، او در بیمارستان جانز هاپکینز بستری شد.

شکل ۱ سی تی قفسه سینه با وضوح بالا در فاز دمی (A) و فاز بازدمی (B) تضعیف ریه پارانشیم موزاییکی و نواحی محبوس شدن هوا را نشان داد. CT = توموگرافی کامپیوتری.

ارزیابی: خستگی مداوم، تنگی نفس پیشرونده و هیپوکسمی نگران کننده بود، و عدم پاسخ مداوم او به دوزهای فزاینده پردنیزون، نگرانی را برای یک فرآیند عفونی یا بدخیم با درگیری شدید ریه ایجاد کرد. اولویت جمع آوری نمونه های لاواژ برونکوآلوئولار برای بررسی عفونت مخفی بود.

در مراجعه به بیمارستان ما، دمای بدن بیمار ۳۷ درجه سانتیگراد، ضربان قلب ۷۲ ضربه در دقیقه، تعداد تنفس ۱۸ تنفس در دقیقه، و اشباع اکسیژن ۹۹ درصد در ۳ لیتر اکسیژن تکمیلی بود. ریه‌های او به جز کراکل های ضعیف در قسمت پایینی سمت چپ خلفی، شفاف بودند. معاینه قلبی عروقی ریتم منظم و کیفیت طبیعی S1 و S2 را بدون سوفل، مالش یا گالوپ نشان داد. معاینه پوست و مفاصل هیچ سیانوز، بثورات پوستی و سینوویت را نشان نداد. معاینات شکمی و عصبی قابل توجه نبودند. لنفادنوپاتی گردنی، زیر فکی یا زیر بغل وجود نداشت.

داده‌های تشخیصی در حین مصرف ۲۰ میلی‌گرم پردنیزون خوراکی در روز، تعداد گلبول‌های سفید خون ۶۸۷۰ سلول در میلی‌متر مکعب (نوتروفیل‌ها ۷۸%، لنفوسیت‌ها ۱۳، مونوسیت‌ها ۷%)، هموگلوبین ۱۱.۹ گرم در دسی‌لیتر، تعداد پلاکت‌ها ۲۰۹۰۰۰ سلول در میلی‌متر مکعب در لیتر، کراتینین  ۰.۷ میلیگرم/دسی لیتر  و مواد شیمیایی کبد طبیعی بود. لاکتات دهیدروژناز سرم به ۷۲۰ U/l افزایش یافت. اسکن ونتیلیشن-پرفیوژن کاهش پرفیوژن را در یک الگوی ساب سگمنتال در قسمت جانبی بخش قدامی لوب فوقانی چپ نشان داد. لاواژ برونکوآلوئولار انجام شد که نشان دهنده لنفوسیتوز با فلوسیتومتری و سیتوپاتولوژی غیر تشخیصی بود.

او ۳ هفته پس از ترخیص در کلینیک ویزیت شد، در آن زمان کشت های حاصل از لاواژ برونکوآلوئولار منفی باقی ماندند. با توجه به علائم او مانند کدورت‌های شیشه زمینی موزاییکی در تصویربرداری توموگرافی کامپیوتری، فشار خون خفیف ریوی در کاتتریزاسیون قلب راست، ظرفیت انتشار کم مونوکسید کربن بدون ناهنجاری‌های تهویه‌ای محدودکننده یا انسدادی، و جریان خون ناهمگن در اسکن تهویه-پرفیوژن ریوی، فرآیند میکروواسکولار برای توضیح مسیر او در نظر گرفته شد. علائم سیستمیک او و افزایش لاکتات دهیدروژناز شک را برای اختلال لنفوپرولیفراتیو پنهان ایجاد کرد. او برای ارزیابی بیشتر مجدداً پذیرش شد.

تشخیص: پس از بستری شدن در بیمارستان، او به دلیل خستگی شدید قادر به حمام کردن خود نبود. توموگرافی نشری فلورین-۱۸- فلورودوکسی گلوکز-پوزیترون، جذب منتشر و دوطرفه فیلدهای ریه راست و چپ را نشان داد (شکل ۲ که در نواحی آپیکال و بازیلار ناهمگن بود (شکل ۲ B-F). سیتومتری جریان خون جمعیت کوچکی از سلول‌های B غیرطبیعی فنوتیپی را نشان داد که ۱٪ از کل سلول‌ها را تشکیل می‌دهند. این بیان مونوکلونال زنجیره سبک کاپا با دیمر CD9، CD20، کم نورCD38، CD10، CD5 جزئی و بیان جزئی CD20 را نشان داد. بیوپسی ریه ترانس برونش با هدایت اولتراسوند غیر تشخیصی بود.

شکل ۲: ^۱۸FDG-PET در ۷ ماه پس از شروع علائم. (اA) نمای تاجی و (B-F) اپیکال به میدان های ریه قاعده ای، جذب FDG دو طرفه ناهمگن منتشر را در میدان های ریه راست و چپ بدون ضایعه شدید FDG کانونی مشخص یا بزرگ شدن غدد لنفاوی زیر بغل یا مدیاستن یا ناف نشان داد. FDG = فلورودوکسی گلوکز. PET = توموگرافی گسیل پوزیترون.

با توجه به الگوی “روشن و پاک” جذب فلورودوکسی گلوکز در تصویربرداری توموگرافی گسیل پوزیترون، شک برای فرآیند نئوپلاستیک همچنان بالا بود. نمونه‌برداری‌های تصادفی پوست از ران راست، شکم و ساعد چپ انجام شد و سلول‌های آتیپیک را نشان داد که به عروق کوچک درون درم میانی تا عمیق نفوذ می‌کنند (شکل ۳). در ایمونوهیستوشیمی، سلول‌ها برای CD20، MUM1، BCL-2، تا حدی برای CD5 و BCL-6 مثبت و برای CD3، CD10 و CD30 منفی بودند شکل ۳. رنگ آمیزی ویروس اپشتین بار با هیبریداسیون درجا منفی بود. این یافته‌ها تشخیص اساسی لنفوم سلول B بزرگ داخل عروقی (IVBCL) را تأیید می‌کند، که از درگیری عروق ریوی توسط IVBCL به عنوان علت تنگی نفس و هیپوکسمی حمایت می‌کند.

شکل ۳: بررسی بافت شناسی بافت های پوست از رنگ آمیزی هماتوکسیلین و ائوزین (A) بیوپسی پانچ ران راست (۱۰x). (B) نمای قدرت بالاتر در ناحیه جعبه‌ای در A که سلول‌های بزرگ با هسته‌های پلئومورفیک و افزایش سیتوپلاسم در چندین رگ خونی کوچک را نشان می‌دهد (۴۰۰x). (C) ایمونوهیستوشیمی برای CD20 سلول های B نئوپلاستیک شامل لومینای عروقی کوچک (۴۰۰x) را برجسته می کند.

IVBCL یک زیرگروه نادر از لنفوم غیر هوچکین است که با تکثیر جمعیت کلونال سلول های لنفاوی در مجرای رگ های خونی مشخص می شود. نوع کلاسیک بیماری اغلب با علائم اساسی، از جمله تب با منشا ناشناخته ظاهر می شود و ممکن است سیستم عصبی مرکزی (CNS) و پوست را درگیر کند. کاهش شدید در قدرت فعالیتهای عملکردی نیز مشاهده می شود.  شایان ذکر است، درگیری ریوی ممکن است در یک سوم بیماران وجود داشته باشد که معمولاً تنگی نفس، هیپوکسمی و ارتشاح ریه گزارش شده است. هنگامی که بیمار ما برای اولین بار به دنبال مراقبت های پزشکی بود، شواهد آزمایشگاهی لکوپنی و ترومبوسیتوپنی خفیف را نشان میداد.

ایجاد تشخیص IVBCL چالش برانگیز است زیرا علائم بالینی اغلب غیراختصاصی هستند و نمونه برداری ها ممکن است غیرتشخیصی باشند (مانند بیوپسی ترانس برونشیال بیمار). پزشکان اغلب آشنایی محدودی با این بیماری دارند و پیش آگهی تا حدی به دلیل تأخیر مکرر در تشخیص ضعیف است.

مدیریت: با توجه به میزان درگیری، بیماران مبتلا به IVBCL در هنگام تشخیص بیماری باید شیمی درمانی ترکیبی مبتنی بر آنتراسایکلین دریافت کنند. بیمار ما با ریتوکسیماب، سیکلوفسفامید، هیدروکسی دانوروبیسین، وین کریستین (Oncovin) و پردنیزون (R-CHOP) با پروفیلاکسی داخل نخاعی و به دنبال آن متوترکسات با دوز بالا تحت درمان قرار گرفت.

پس از اولین دوره رژیم شیمی درمانی، علائم تنگی نفس، تنگی قفسه سینه و تب برطرف شد و سطح انرژی و فعالیت او به طور معنی‌داری بهبود یافت. قابل توجه است که با ترخیص از بیمارستان، دیگر نیازی به اکسیژن درمانی مکمل نداشت.

The American Journal of Medicine. VOLUME 136, ISSUE 3, P273-276, MARCH 2023