مترجم: دکتر الهام خاقانی – پزشک عمومی
پروتوپورفیری اریتروپوئیتیک و پروتوپورفیری وابسته به X، فتودرماتوزهای ژنتیکی نادری هستند که شیوع تخمینی آن بین ۱ در ۷۵۰۰۰ و ۱ در ۲۰۰۰۰۰ در میان سفیدپوستان است. هر دو بیماری اختلالات مسیر بیوسنتزی هِم هستند.
در این بیماری ها کمبود فروشلاتاز (در پروتوپورفیری اریتروپوئیتیک) یا افزایش فعالیت سنتاز ۲ δ-آمینو لوولینیک اسید اختصاصی اریتروئید (در پروتوپورفیریای مرتبط با X) منجر به تولید بیش از حد پروتوپورفیرین بدون فلز فعال در مغز استخوان و تجمع آن در گلبول های قرمز، پلاسما، کبد و اندوتلیوم عروقی در بدن می‌شود. با قرار گرفتن در معرض نور مرئی، پروتوپورفیرین در اندوتلیوم عروقی نور فعال می شود و باعث التهاب، آسیب سلولی و درد شدید می شود. بیماران معمولاً در دوران کودکی با حملات طاقت فرسای فوتوتوکسیک، که عمدتاً صورت و پشت دست‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهند، بلافاصله پس از قرار گرفتن در معرض نور خورشید ظاهر می‌شوند. علائم مشخصه پرودرومال قبل از درد شدید و شامل گزگز، خارش و سوزش است که به عنوان سیگنال هشدار دهنده برای محدود کردن قرار گرفتن در معرض نور خورشید عمل می کند. این اختلالات بسیار ناشناخته هستند و اغلب بیش از یک دهه تاخیر تشخیصی دارند. پروتوپورفیرین همچنین می تواند به کبد و سیستم صفراوی آسیب برساند. کمتر از ۵% بیماران مبتلا به بیماری کبدی هستند که منجر به پیوند کبد یا مغز استخوان می شود.
این اختلالات از نظر بالینی متغیر هستند. تقریباً ۲۵٪ از بیماران مبتلا به پروتوپورفیری اریتروپوئیتیک، علائم پرودرومال را در عرض ۱۰ دقیقه پس از قرار گرفتن در معرض نور خورشید و تقریباً ۶۰٪ علائم پرودرومال در عرض ۳۰ دقیقه دارند. هیچ درمانی برای تسکین درد شدید و سایر علائمی که به دنبال مواجهه طولانی‌تر مؤثر نیست و بهبودی ممکن است ۲ تا ۷ روز طول بکشد. اجتناب از نور خورشید به روش اصلی پیشگیری از علائم تبدیل می‌شود، در نتیجه فعالیت‌های عادی روزانه را محدود می‌کند و کیفیت زندگی را تا حد زیادی کاهش می‌دهد.
لباس محافظ نور مفید است. شواهدی مبنی بر اثربخشی بتاکاروتن، N-استیل سیستئین، ویتامین C، آنتی هیستامین ها و سایمتیدین برای پیشگیری از علائم وجود ندارد. آفاملانوتید، آگونیست هورمون محرک ملانوسیت که به صورت زیر جلدی هر ۲ ماه تجویز می شود، تنها درمانی است که در حال حاضر در ایالات متحده، اتحادیه اروپا و استرالیا برای افزایش تحمل نور خورشید در بزرگسالان مبتلا به پروتوپورفیری اریتروپوئیتیک تایید شده است. کارآزمایی‌های بالینی اثربخشی و ایمنی afamelanotide، یک ایمپلنت زیر جلدی که باید توسط یک متخصص مراقبت‌های بهداشتی انجام شود، مستند کرده‌اند. با این حال، یک گزینه درمانی خوراکی موثر برای بیماران مبتلا به پروتوپورفیری اریتروپوئیتیک یا پروتوپورفیری وابسته به X هنوز مبهم باقی مانده است.
Dersimelagon یک آگونیست انتخابی گیرنده ملانوکورتین ۱ است که به صورت خوراکی تجویز می شود. فعال شدن گیرنده ملانوکورتین ۱ منجر به تغییر از pheomelanin به eumelanin می شود که در نتیجه محافظت از نور و اثرات آنتی اکسیدانی ایجاد می شود. افزایش رنگدانه و خواص ضد التهابی ممکن است بیماران مبتلا به پروتوپورفیری اریتروپوئیتیک یا پروتوپورفیری مرتبط با X را از آسیب سلولی فوتوتوکسیک محافظت کند. یک مطالعه فاز ۱ که شامل داوطلبان سالم بود، پروفایل ایمنی قابل قبولی را برای دوزهای منفرد ۱ تا ۶۰۰mg و برای دوزهای افزایشی چندگانه ۳۰ تا ۴۵۰mg نشان داد.
ما یک کارآزمایی فاز ۲ تصادفی، چند مرکزی، کنترل شده با دارونما را برای بررسی اثربخشی و ایمنی درسیملاگون در بیماران مبتلا به پروتوپورفیری اریتروپوئیتیک یا پروتوپورفیری وابسته به X انجام دادیم. ما زمان اولین علامت پرودرومال را در طول مواجهه با نور خورشید به جای مدت زمان قرار گرفتن مستقیم در معرض نور خورشید بدون درد ارزیابی کردیم (مانند کارآزمایی‌های محوری آفاملانوتید) زیرا امکان اجتناب از سمیت نوری شدید را فراهم می‌کرد و به عنوان نقطه پایانی آزمایشی، در رفتار اجتناب از نور این بیماران حساس به نور بهتر منعکس می‌شد. ما همچنین سطوح ملانین را که یک نشانگر مستقیم مکانیسم عمل درسیملاگون و یک جاذب پهن باند پرتو فرابنفش است که دارای خواص آنتی اکسیدانی و جاذب رادیکال است، تجزیه و تحلیل کردیم.
زمینه: پروتوپورفیری اریتروپوئیتیک و پروتوپورفیری وابسته به X خطاهای ذاتی بیوسنتز هم هستند که باعث افزایش سطوح در گردش پروتوپورفیرین بدون فلز و سمیت نوری می‌شوند. هر دو اختلال با حملات فتوتوکسیک طاقت فرسا پس از قرار گرفتن در معرض نور مرئی مشخص می شوند. Dersimelagon یک آگونیست انتخابی گیرنده ملانوکورتین ۱ است که به صورت خوراکی تجویز می شود و سطوح اوملانین پوست را افزایش می دهد.
در کارآزمایی فاز ۲ تصادفی‌سازی شده، کنترل‌شده با دارونما برای بررسی اثربخشی و ایمنی درسیملاگون با توجه به زمان شروع و شدت علائم مرتبط با قرار گرفتن در معرض نور خورشید در بیماران مبتلا به پروتوپورفیری اریتروپوئیتیک یا پروتوپورفیری وابسته به X انجام گردید. بیماران ۱۸ تا ۷۵ ساله به طور تصادفی به نسبت ۱:۱:۱ برای دریافت دارونما یا درسیملاگون با دوز ۱۰۰ یا mg300 یک بار در روز به مدت ۱۶ هفته تقسیم شدند. نقطه پایانی اولیه تغییر از پایه به هفته ۱۶ در زمان تا اولین علامت پیش‌درومال مرتبط با قرار گرفتن در معرض نور خورشید بود. بیماران با مواجهه روزانه نور خورشید و داده های علائم را در یک دفتر الکترونیکی ثبت کردند. کیفیت زندگی و ایمنی نیز مورد ارزیابی قرار گرفت.
از۱۰۲ بیمار (۹۳ با پروتوپورفیری اریتروپوئیتیک و ۹ با پروتوپورفیری وابسته به X) که تحت تصادفی سازی قرار گرفتند، ۹۰٪ دوره درمان را تکمیل کردند. میانگین زمان روزانه تا اولین علامت پیش درومال مرتبط با قرار گرفتن در معرض نور خورشید با درسیملاگون به طور قابل‌توجهی افزایش یافت: میانگین حداقل مربعات تفاوت از دارونما در تغییر از پایه تا هفته ۱۶ در گروه mg100 درسیملاگون ۵۳.۸ دقیقه بود و ۶۲.۵ دقیقه در گروه mg300 درسیملاگون. نتایج همچنین نشان می دهد که کیفیت زندگی در بیماران دریافت کننده درسیملاگون در مقایسه با دارونما بهبود یافته است. شایع ترین عوارض جانبی که در طول درمان رخ داده یا بدتر می شود تهوع، کک و مک، سردرد و هیپرپیگمانتاسیون پوست بود.
نتیجه گیری در هر دو دوز ارزیابی شده، درسیملاگون به طور قابل توجهی مدت زمان قرار گرفتن در معرض نور خورشید بدون علامت را در بیماران مبتلا به پروتوپورفیری اریتروپوئیتیک یا پروتوپورفیری وابسته به X افزایش داد.
Manisha Balwani, M.D., Herbert L. Bonkovsky, M.D., Cynthia Levy, M.D
N Engl J Med 2023; 388:1376-1385. April 13, 2023
