Carson Moss, BS. Deepa T. Patil, MD. Nathan T. Connell, MD, MPH. Rebecca L. Zon, MD
خانمی ۲۳ ساله بدون سابقه پزشکی قبلی با نگرانی از یبوست، کاهش مصرف غذا و تهوع و استفراغ روزانه طی ۲ ماه گذشته به بیمارستان ما مراجعه کرد. او گفت به بیمارستان آمده است زیرا مادرش متوجه افزایش رنگ پریدگی او شده است. یک هفته قبل، او به مراقبت های اورژانسی مراجعه کرد که رژیم غذایی BRAT (موز، برنج، سس سیب، نان تست) را توصیه کردند که تسکین خفیف یبوست را فراهم می کرد. با این حال، او از آن زمان به طور متوسط ۱ بار در هفته دفع داشت. او تنگی نفس در حالت استراحت، درد قفسه سینه، تب، لرز، سوزش ادرار، هماچوری، ملنا، هماتوشزی یا هماتمز را تجربه نکرده بود. سیکل قاعدگی او بدون تغییر و منظم بود. او از سال ۲۰۱۸ به خارج از کشور سفر نکرده بود و اخیراً فعالیتی در فضای باز مانند پیاده روی را تأیید نکرد. سابقه مصرف دخانیات و مصرف فعلی الکل یا مواد مخدر وجود نداشت.
ارزیابی: در معاینه اولیه علائم حیاتی طبیعی با دمای ۹۹.۰ درجه فارنهایت، فشار خون ۹۸/۶۰ میلی‌متر جیوه، ضربان نبض ۸۹ ضربه در دقیقه، تعداد تنفس ۱۶ تنفس در دقیقه و شاخص توده بدنی ۳۴.۰۳ کیلوگرم بر متر مربع مشاهده شد. یافته های معاینه فیزیکی برای رنگ پریدگی دو طرفه و زیر زبانی معنی دار بود. معاینات قلبی عروقی، عصبی و شکم شواهد قابل توجهی نداشت. بررسی معاینات برای احساس سرگیجه بدون سنکوپ، خستگی از جمله تنگی نفس حین فعالیت و کاهش وزن ناخواسته ۹.۰۷ کیلوگرم (۲۰ پوند) در ۲ ماه گذشته مثبت بود.
خونگیری اولیه به طور غیر طبیعی “شبیه آب” گزارش شد. شمارش کامل خون (CBC) برای هموگلوبین ۲.۸ گرم در دسی لیتر، میانگین حجم سلولی ۱۰۷.۷fL، تعداد رتیکولوسیت ۱.۷٪ و تعداد پلاکت ۴۳۰۰۰ پلاکت در میکرولیتر معنی دار بود. اسمیر خون پلی کرومازی همراه با میکروسیت ها و ماکروسیت ها، اوالوسیت ها، شیستوسیت ها، سلول های قطره اشکی، آنیزوسیتوز، گلبول های قرمز هسته دار و پلاکت های بزرگ اما بدون هیچ ارگانیسمی را نشان داد (شکل ۱). پانل کبدی برای افزایش خفیف بیلی روبین تام و مستقیم (دایرکت) به ترتیب به ۱.۹ میلی گرم در دسی لیتر و ۰.۵ میلی گرم در دسی لیتر معنی دار بود. زمان پروترومبین ۱۷.۲ ثانیه و نسبت نرمال شده بین المللی ۱.۴ بود. پانل متابولیک پایه کاملاً در محدوده طبیعی بود. بنابراین بیمار برای بررسی کم خونی و شروع انتقال خون بستری شد.
شکل ۱: اسمیر خون محیطی.
با مشاوره خدمات هماتولوژی، آزمایشات آزمایشگاهی بیشتر برای هاپتوگلوبین سرم کمتر از ۱۰ میلی گرم در دسی لیتر (زیر سنجش)، لاکتات دهیدروژناز کمتر از ۲۵۰۰U/L (آزمون بالا)، فریتین ۴۸۴ میکروگرم در لیتر، اشباع آهن ۶۴ درصد، ظرفیت اتصال به آهن کل ۱۸۴ میکروگرم در دسی لیتر، ویتامین B12ا ۱۵۰pg/mL> (زیر سنجش)، فولات ۱۷ میکروگرم در لیتر، و متیل مالونیک اسید افزایش یافته به ۱۵.۶۸ نانومول در لیتر (محدوده نرمال ≤۰.۴۰ نانومول در لیتر)بود. آزمایش عفونی برای گونه‌های Babesia، گونه‌های Ehrlichia، Anaplasma phagocytophilum، Borrelia burgdorferi، پاروویروس B19، ویروس اپشتین بار، سیتومگالوویروس و مالاریا منفی بود، همانطور که آزمایش‌های ADAMTS13، گلوکز ۶ فسفات دهیدروژناز مستقیم و گلوکز ۶ فسفات دهیدروژناز مستقیم منفی بود. آزمایش‌های اضافی نشان داد که تست ایمنی برای آنتی‌بادی‌های فاکتور داخلی مثبت است، اما برای آنتی‌بادی‌های سلول جداری منفی است. مطالعه الکتروفورز هموگلوبین نرمال بود.
با توجه به وجود آنتی بادی های فاکتور داخلی، آزمایشات بیشتری برای کم خونی خطرناک دنبال شد. ازوفاگوگاسترودئودنوسکوپی مری، معده و دوازدهه را با ظاهر طبیعی نشان داد (شکل ۲). اگرچه بیوپسی مری و اثنی عشر از نظر بافت شناسی طبیعی بود، نمونه بیوپسی معده ویژگی های گاستریت آتروفیک خود ایمنی را نشان داد که با گاستریت فعال مزمن همراه با غده کاذب و متاپلازی روده همراه با کمبود غدد اکسینتیک مشخص می شود (شکل ۳، شکل ۴). این تغییرات با هیپرپلازی سلولی شبه انتروکرومافین خطی و میکروندولار همراه بود. بیوپسی آنترال گاستریت غیرفعال مزمن خفیف را بدون متاپلازی روده نشان داد. هیچ هلیکوباکتر پیلوری در هیچ یک از نمونه های معده شناسایی نشد.
شکل ۲: آناتومی ناخالص، ازوفاگوگاسترودئودنوسکوپی.
شکل ۳: بیوپسی بدن معده که گاستریت آتروفیک مزمن را نشان می دهد که با گسترش لایه پروپریا توسط لنفوسیت ها و سلول های پلاسما مشخص می شود. فقدان کامل غدد اکسینتیک وجود دارد. در عوض، شواهدی از متاپلازی کاذب (پیکان قرمز) و متاپلازی روده (پیکان سیاه) (لکه هماتوکسیلین و ائوزین، بزرگنمایی ۲۰۰ برابر) وجود دارد.
شکل ۴: ایمونوهیستوشیمی گاسترین برای سلول های G منفی است و تایید می کند که بیوپسی از بدن منشا می گیرد. سلول های G معمولاً فقط در آنتروم معده قرار دارند. رنگ آمیزی ایمونوهیستوشیمی کروموگرانین، هیپرپلازی سلولی شبه انتروکرومافین (سلول های رنگ آمیزی قهوه ای) خطی (فلش سیاه) و میکروندولار (فلش های قرمز) را برجسته می کند که از ویژگی های گاستریت آتروفیک خودایمنی است.
تشخیص: این بیمار در سن نسبتاً جوان و با حداقل سوابق سلامتی مراجعه کرد، که باعث شد تیم ما یک تشخیص افتراقی گسترده را اتخاذ کند. عمیق ترین ناهنجاری در تظاهرات، کم خونی عمیق همراه با کمبود ویتامین B12 بود که علت وسیعی برای آن وجود دارد (جدول). ویتامین B12 سرم یک مارکر مناسب است، اما متیل مالونیک اسید، یک نشانگر خاص تر است که باید برای تشخیص کمبود فولات استفاده شود.
جدول: دیفرانسیل کمبود ویتامین B12
از آنجایی که کم خونی پرنیشیوز علت اصلی کمبود شدید ویتامین B12 در سراسر جهان است، باید در کسانی که با کمبود خون مراجعه می کنند، مورد توجه قرار گیرد. اگرچه پرنیشیوز نوعی کمخونی است، اما علائم ارائه شده او عمدتاً گوارشی و غیر اختصاصی بود. شناسایی کم خونی خطرناک با شواهدی از گاستریت آتروفیک بدن، که اغلب با آکلرهیدریا و متعاقب آن کم خونی فقر آهن همراه است، کمک کننده است. این یافته ها در زنان شایع تر است و می تواند تا ۲۰ سال قبل از کم خونی های مرتبط با ویتامین B12 باشد. آزمایش‌های تاییدی اضافی شامل وجود اتوآنتی‌بادی‌ها علیه فاکتور داخلی و/یا سلول‌های جداری است که به ترتیب دارای ویژگی ۱۰۰% و ۹۰.۳% هستند. مطالعات قبلی نشان می‌دهد که زنان آفریقایی-آمریکایی بیشتر در سنین پایین‌تر و با اتوآنتی‌بادی‌ها با کم خونی خطرناک مواجه می‌شوند.
اگرچه کمبود ویتامین B12 به طور معمول با کم خونی مگالوبلاستیک مرتبط است، یافته های هماتولوژیک می تواند متفاوت باشد و همچنین شامل کم خونی مختلط و سیتوپنی باشد. کمبودها همچنین می توانند به صورت ترومبوسیتوپنی، لکوپنی یا پان سیتوپنی ظاهر شوند و می توانند با یک فرآیند لوسمی حاد ترکیب شوند. بنابراین، هنگام بررسی آزمایش‌های تهاجمی پیشرفته‌تر مانند بیوپسی مغز استخوان، که می‌تواند منجر به تشخیص نادرست و آسیب ناخوشایند شود، نظارت تشخیصی باید انجام شود. بیمار ما کاهش وزن ناخواسته قابل توجهی را تایید کرد. با این حال، حفظ تعداد گلبول های سفید خون در محدوده طبیعی و عدم وجود بلاست در اسمیرخون محیطی ، بدخیمی حاد خونی با اطمینان بدخیمی خونی حاد را رد می کرد. بنابراین، با توجه به فقدان نشانه‌ها، علائم یا یافته‌های آزمایشگاهی معتبر، تیم ما بیوپسی مغز استخوان را تنها پس از اتمام سایر گزینه‌های تشخیصی در نظر گرفت.
مدیریت: ما روزانه آزمایشات CBC را برای نظارت بر وضعیت خونی و پاسخ به درمان انجام دادیم. هموگلوبین بالای ۷.۰ گرم در دسی لیتر و پلاکت ها بالای ۵۰۰۰۰ پلاکت در میکرولیتر نگه داشته شد که در نهایت به تزریق ۴ گلبول قرمز و ۲ واحد پلاکت نیاز داشت. تزریق داخل عضلانی ویتامین B12 هزار میکروگرم روزانه ۲ بار، با تعداد رتیکولوسیت های اصلاح شده ۳.۰% و ۶.۳% (حدود نرمال= ۰.۷-۲.۵%) به ترتیب ۳ و ۴ روز پس از شروع درمان آغاز شد.
ویزیت مراقبت های اولیه بیمار ۵ روز پس از ترخیص برای ادامه تزریق هفتگی ویتامین B12 انجام شد. تکرار آزمایش CBC بهبود مستمر رده های سلولی خونساز، افزایش مداوم تعداد رتیکولوسیت ها و بازگشت پلاکت ها به محدوده طبیعی نشان داد. پس از تکمیل تزریق‌های عضلانی هفتگی به مدت ۱ ماه، و تزریق‌های ماهیانه بعدی به مدت ۳ ماه، مشخص شد که بیمار ۲۱ روز پس از آخرین تزریق عضلانی بر اساس سطح سرمی در محدوده طبیعی، دارای ویتامین B12 کافی است. هجده هفته پس از مراجعه اولیه او، آزمایش نهایی آزمایشگاهی اصلاح کامل تمام خطوط سلولی را منعکس کرد: هموگلوبین ۱۴.۰ میلی گرم در دسی لیتر، پلاکت ۳۶۱۰۰۰ سلول در میکرولیتر، و ویتامین B12ا ۴۵۸ pg/mL (محدودیت های نرمال=pg/ml1245-232). جهت تکمیل درمان، به بیمار ویتامین B12 خوراکی با دوز بالا ۱۰۰۰ میکروگرم در روز داده شد که به همان اندازه تزریق عضلانی در بیماران مبتلا به کم خونی پرنیشیوز موثر است. در آن زمان، وضعیت او به خوبی مدیریت می‌شد و می‌توانست سالانه با پزشک مراقبت‌های اولیه‌اش پیگیری شود. با توجه به ارتباط کم خونی پرنیشیوز با تومورهای اعصاب غدد معده و آدنوکارسینوم، به او توصیه شد که ازوفاگوگاسترودئودنوسکوپی را در ۳ سال تکرار کند. با این حال، هیچ دستورالعملی ایجاد نشده است.
The American Journal of Medicine. VOLUME 135, ISSUE 7, P844-847, JULY 01, 2022
