John H. Strickler, M.D., Hironaga Satake, M.D., Ph.D., Thomas J. George, M.D
در سال ۲۰۲۰، سرطان پانکراس عامل ۴۹۵۷۷۳ مورد جدید سرطان و ۴۶۶۰۰۳ مرگ ناشی از سرطان در سراسر جهان بود. علاوه بر جراحی، درمان سرطان لوزالمعده شامل شیمی درمانی با FOLFIRINOX (فلوئورواوراسیل، لوکوورین، ایرینوتکان و اگزالیپلاتین)، پاکلیتاکسل کونژوگه با آلبومین به همراه جمسیتابین، و ایرینوتکان نانولیپوزومال به همراه لوکوورین و فلوئورواوراسیل است. اگرچه این رژیم‌های شیمی‌درمانی فواید کمی برای بقا و کیفیت زندگی دارند، اما اثرات سمی ایجاد می‌کنند و به دلیل سن، وضعیت عملکرد یا ضعف مرتبط با بیماری برای بسیاری از بیماران مناسب نیستند. چندین روش درمانی دیگر برای درمان سرطان پانکراس تایید شده است. اولاپاریب، یک مهارکننده پلیمراز پلی (آدنوزین دی فسفات- ریبوز) (PARP)، به عنوان درمان نگهدارنده برای آدنوکارسینوم مجرای متاستاتیک پانکراس از پیش درمان شده که دارای جهش BRCA ژرمینی است، که در ۴ تا ۷ درصد از بیماران رخ می دهد، تایید شده است. پمبرولیزوماب برای درمان تومورهای جامد غیرقابل برداشت یا متاستاتیک، ناپایداری ریز ماهواره-بیشتر یا معیوب عدم تطابق-ترمیم DNA- کمبود (در ۱ تا ۲ درصد از آدنوکارسینوم های مجرای پانکراس) تایید شده است. لاروترکتینیب و انترکتینیب مهارکننده‌های گیرنده تروپومیوزین کیناز هستند که برای درمان تومورهای جامد با همجوشی ژن NTRK تأیید شده‌اند. در حال حاضر درمان‌های دیگری برای هدف قرار دادن جهش‌های ژنتیکی مختلف در سرطان پانکراس در حال بررسی است.
جهش در ژن همولوگ انکوژن ویروسی سارکوم موش صحرایی Kirstenا (KRAS) در تقریباً ۹۰ درصد آدنوکارسینوم های مجرای پانکراس، که شایع ترین نوع بافت شناسی سرطان پانکراس است، با KRAS p.G12C (جایگزینی گلیسین به سیستئین در کدون) یافت می شود. جهش تقریباً در ۱ تا ۲ درصد بیماران رخ می دهد. Sotorasib یک مولکول کوچک است که به طور خاص و غیر قابل برگشت KRAS G12C را مهار می کند. سازمان غذا و دارو اخیراً تأیید سریعی را برای سوتوراسیب برای درمان بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول‌های کوچک جهش یافته با KRAS G12C که حداقل یک درمان سیستمیک قبلی دریافت کرده بودند، اعطا کرد. در اینجا، ما نتایج را در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس جهش یافته با KRAS G12C که به شدت از قبل درمان شده بودند، از بخش‌های فاز ۱ و فاز ۲ کارآزمایی CodeBreaK 100 گزارش می‌کنیم.
زمینه: جهش KRAS G12C تقریباً در ۱ تا ۲ درصد از سرطان های پانکراس رخ می دهد. ایمنی و اثربخشی سوتوراسیب، یک مهارکننده KRAS G12C، در بیمارانی که قبلاً تحت درمان با سرطان پانکراس جهش یافته با KRAS G12C قرار گرفته بودند، ناشناخته است.
مواد و روش ها: ما یک کارآزمایی فاز ۱-۲ تک گروهی را برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی درمان سوتوراسیب در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس جهش یافته با KRAS G12C که حداقل یک درمان سیستمیک قبلی دریافت کرده بودند، انجام دادیم. هدف اولیه فاز ۱، ارزیابی ایمنی و شناسایی دوز توصیه شده برای فاز ۲ بود. در فاز ۲، بیماران سوتوراسیب را با دوز ۹۶۰ میلی گرم خوراکی یک بار در روز دریافت کردند. نقطه پایانی اولیه برای فاز ۲ یک پاسخ عینی تایید شده مرکزی (تعریف شده به عنوان یک پاسخ کامل یا جزئی) بود. نقاط پایانی اثربخشی در جمعیت تلفیقی از هر دو مرحله ارزیابی شد و شامل پاسخ عینی، مدت زمان پاسخ، زمان تا پاسخ عینی، کنترل بیماری (تعریف شده به عنوان یک پاسخ عینی یا بیماری پایدار)، بقای بدون پیشرفت، و بقای کلی بود. ایمنی نیز مورد ارزیابی قرار گرفت.
نتایج: جمعیت تلفیقی از فازهای ۱ و ۲ شامل ۳۸ بیمار بود که همه آنها در هنگام ثبت نام، بیماری متاستاتیک داشتند و قبلاً شیمی درمانی دریافت کرده بودند. در ابتدا، بیماران قبلاً میانگین ۲ خط (محدوده ۱ تا ۸) درمان را دریافت کرده بودند. همه ۳۸ بیمار سوتوراسیب در کارآزمایی دریافت کردند. در مجموع ۸ بیمار پاسخ عینی تایید شده مرکزی داشتند (۲۱٪؛ ۱۰ تا ۳۷). میانگین بقای بدون پیشرفت ۴ ماه (۲.۸ تا ۵.۶) و میانگین بقای کلی ۶.۹ ماه (۵.۰ تا ۹.۱) بود. عوارض جانبی مرتبط با درمان از هر درجه در ۱۶ بیمار (۴۲%) گزارش شد. ۶ بیمار (۱۶%) عوارض جانبی درجه ۳ داشتند. هیچ عارضه جانبی مرتبط با درمان کشنده یا منجر به قطع درمان نشد.
نتیجه گیری: Sotorasib در بیماران مبتلا به سرطان لوزالمعده پیشرفته جهش یافته با KRAS G12C که درمان قبلی دریافت کرده بودند، فعالیت ضد سرطانی نشان داد و پروفایل ایمنی قابل قبولی داشت.
شکل. تجزیه و تحلیل اثربخشی سوتوراسیب درمانی.
پانل A پاسخ ها و مدت زمان درمان را در همه بیماران نشان می دهد که توسط بررسی مرکزی مستقل کور ارزیابی شده است (که می تواند با زمان ارزیابی شده توسط محقق برای بیماری پیشرونده متفاوت باشد). پنج بیمار با بهترین پاسخ عینی بیماری پیشرونده که توسط بررسی مرکزی مستقل کور ارزیابی شده بود، طبق تصمیم محقق درمان را در یک سیکل پس از وقوع بیماری پیشرونده به پایان رساندند. پانل B بهترین درصد تغییر را از سطح پایه در بار تومور نشان می دهد (تعریف شده به عنوان مجموع قطر تمام ضایعات هدف). خط چین بالا نشان دهنده افزایش ۲۰ درصدی بار تومور (بیماری پیشرونده) و خط چین پایین نشان دهنده کاهش ۳۰ درصدی بار تومور (پاسخ جزئی) است. بیماری پیشرونده با افزایش کمتر از ۲۰% (از کمترین سطح) در مجموع قطر ضایعات هدف به دلیل بیماری پیشرونده بدون ابهام در ضایعه غیرهدف یا وجود ضایعه جدید بود. پانل C منحنی کاپلان-مایر بقای بدون پیشرفت را نشان می دهد. خط چین نشان دهنده ۵۰% احتمال بقای بدون پیشرفت است. پانل D منحنی کاپلان-مایر بقای کلی را نشان می دهد. خط چین نشان دهنده ۵۰ درصد احتمال بقای کلی است. نوارهای عمودی در پانل های C و D داده های سانسور شده را نشان می دهد.
N Engl J Med 2022; December 21, 2022. NEJMoa2208470
